系统性红斑狼疮合并感染的诊断与鉴别的研究进展

张静，张蓓蓓，蔡辉

感染是系统性红斑狼疮(SLE)病人死亡的主要原因[1]，其中免疫抑制剂冲击治疗者和有合并症者更易发生感染[2]。而SLE病人早期症状与感染(如脓毒症)的急性发热阶段相似，因此有必要去区分两者之间的差异，若将免疫抑制反应或者疾病活动误治为感染可能会引起严重后果。因此预测指标需具有高度的特异性和敏感性，以确定病人是否为合并感染或者SLE疾病活动[3]。本文综述了SLE诊治过程中用于鉴别有无感染的常用标志物，同时也提出了一些新的标志物，对于鉴别合并感染和SLE病情活动可能有一定参考价值。

1 确定SLE活动

目前尚无公认的指标，不少研究者试图用评分系统评估SLE疾病活动度。判断SLE病情活动最常用的生物标志物是抗双链(ds)DNA抗体，补体(C3和C4)、红细胞沉降率、抗C1q抗体和尿沉积物，这些指标已被纳入某些评分系统中。现常见的评分系统包括系统性红斑狼疮疾病活动性评分(SLEDAI)、英国狼疮评估组-2004(BILAG-2004)、系统性红斑狼疮活动性评估(SLAM)、系统性红斑狼疮活动性量表(SLAI) 、欧洲共识狼疮活动性评估(ECLAM)和系统性红斑狼疮活动性问卷[3]。评分系统中，ECLAM、SLAM、SLEDAI、SLAI和系统性红斑狼疮活动性问卷是对疾病活动的总体评分，而BILAG-2004是对每个器官系统各作出评分，总评分的临床价值有限，因为相同的评分可能与不同类型的疾病严重程度相关(多种轻度表现与单一严重表现相比)。此外，某一器官功能改善可能伴随着另一器官恶化，但总评分可能保持不变。

2 鉴别狼疮活动和合并感染

预测感染的标志物已被广泛研究于不同人群，尤其是重症监护病房(ICU)病人。感染的理想标志物必须具有高度的敏感性和特异性，便于使用，反映迅速，价格低廉，并且与感染的严重程度及预后密切相关。

2.1评估SLE病人合并感染可能的生物标志物关于自身免疫性疾病病人合并感染的不同检测指标的诊断意义的研究很少，关于SLE病人的则更少。在SLE和自身免疫疾病中研究最为广泛的感染标志物主要是以下几种。

2.2C-反应蛋白(CRP) 在细胞因子白细胞介素-6(IL-6)家族诱导下,CRP是在肝脏中合成的一种急性时相反应蛋白。在炎症中，它与微生物或受损细胞的膜磷脂结合，促进巨噬细胞清除，降低核抗原免疫应答的可能性。CRP可调节细菌，激活补体通路，并与吞噬细胞FcR受体结合，促进病原体灭活[4]。高水平的CRP也常见于风湿性疾病如类风湿关节炎、血管炎和SLE，这就使CRP的特异性减少，更难区分感染或疾病活动[5]。SLE病人出现感染时CRP明显增加，而狼疮病情活动或者无感染时，CRP轻度升高或不升高，其他自身免疫疾病如类风湿关节炎(RA)却无此现象[6]。目前对这种现象的解释并不清楚。高敏C-反应蛋白(hsCRP)值高于6 μg/L时，可能与感染相关，SLE病人的特异性为84%[6]。同时还发现ESR/CRP的比值可能对区分SLE病人合并感染和病情活动有用，当比值高于15 mg/L时可能与疾病活动明显相关，而比值低于2 mg/L时可能与感染相关[6]。

2.3降钙素原(PCT) PCT的前体肽与侵袭性细菌感染有关。通常由滤泡旁C细胞产生，因细胞毒素和白细胞介素-1b(IL-1b)刺激而释放，PCT水平在感染开始的2～4 h内增加，24～48 h到达峰值,在细菌感染结束后迅速减少[5]。炎症后PCT产生的机制和它的作用仍不完全清楚。

PCT在健康人群中几乎检测不到，可在某些自身免疫性疾病如系统性血管炎、肉芽肿性血管炎、川崎病和成人Still病病人的血液中曾发现，且无明显感染证据。在这些疾病中，高水平PCT尚未发现与疾病活动相关[5,7]。然而，有研究表明[5]，潜在活动的自身免疫性疾病病人的血清PCT水平是有限的，在这些自身免疫性疾病中高PCT的确切作用尚不清楚。此外，没有任何证据显示糖皮质激素或非甾体抗炎药对PCT水平有任何影响。

何映琴等[8]发现SLE病人合并感染时，PCT明显优于CRP，PCT对SLE病人合并感染具有鉴别诊断价值。PCT在检测自身免疫性疾病病人细菌性脓毒症方面比CRP更具有诊断价值，敏感性达75%，特异性达90%[9]。有研究表明PCT评估细菌感染程度及临床疗效明显优于CRP及白细胞计数[10]。在SLE病人中PCT值>0.38 μg/L时对合并感染的诊断具有74.5%的敏感性和95.5%的特异性，感染和疾病活动的鉴别的阳性预测值为84.2%和阴性预测值为92.1%[5]。PCT可有效地监测抗生素对感染的治疗效果[5]。一项荟萃分析表明，当PCT值≥0.5 μg/L时可考虑合并感染可能，但当PCT值为0.38 μg/L时则更为合适，因为10%～50%SLE病人有肾脏损害时PCT水平轻度升高[7]。另外，需要特别说明的是，PCT在一些非感染性疾病中也会升高，如手术后、复苏后、心源性休克、重症胰腺炎或横纹肌溶解症等[11]。

2.4甘露糖结合凝集素(MBL) MBL是天然免疫系统中重要的模式识别分子，它能通过碳水化合物区分识别病原微生物和细胞碎片[12]，并通过相关蛋白酶激活补体系统[13]。MBL由肝脏合成，与其相关的蛋白酶为MBL相关的丝氨酸蛋白酶-2。MBL是C型凝集素类家族分子类成员之一,它可结合坏死或凋亡细胞，避免自身免疫反应[13]。

研究表明，血清MBL水平与SLE活动相关[14-15]。研究发现SLE病人MBL水平较高，低水平的MBL可在病人的肌肉骨骼和皮肤中被发现，中高水平的MBL可在肾炎病人中被发现[14],但MBL能否区分SLE合并感染和疾病活动还未论证。

2.5中性粒细胞CD64(nCD64) CD64和Fcγ受体1(fcgr1)是一种高亲和力受体，可表达于单核细胞、巨噬细胞和弱中性粒细胞。它可与免疫球蛋白G(IgG)结合，主要与IgG1和IgG3亚型结合。CD64在中性粒细胞表面中几乎不表达，当机体感染或内毒素和一些炎性因子(g-干扰素或粒细胞集落刺激因子)入侵时，CD64在刺激后4～6 h即可升高[16]。这些特征显示其可作为脓毒症早期阶段和不同年龄组可能的标志物[17]。当nCD64指数>2.2(由流式细胞术测得)是一种很好地预测细菌感染的指标，在ICU病人中，其诊断感染的敏感性63% (55%～71%)，特异性 89% (83%～94%)[18]。有研究发现CD64是血液细菌感染性疾病的特异性和敏感性均较高的指标[19]，在早期联合CRP和其他生物标志物诊断脓毒症方面新的研究论证了其实用性，可能在临床随访中也依然有用[20-21]。

仅有少数研究论证了CD64可有效地区分SLE病情发作和感染。一项包括19例SLE病人和24例RA的研究中表明[18]，相比于健康对照组和(或)非活动的病人，在活动性自身免疫病和感染病人中nCD64表达明显增加，在检测SLE及RA病人合并感染时，当nCD64水平≥43.5%时，具有94.4%的敏感性和88.9%的特异性，使这一标志物成为区分细菌感染和SLE活动最有力的指标之一，但仍需更大型研究去检测SLE病人中CD64的有效性。

2.6高迁移率族蛋白1(HMGB1) HMGB1是一种重要的炎性介质，在一定条件下可释放至胞外参与机体炎症反应[22]。脓毒症时，HMGB1水平升高。一些报道表明细胞外HMGB1作为脓毒症的晚期介质，恶化预后和生存。HMGB1抑制剂可能会成为脓毒症的靶向治疗药物，目前正在进行研究[23-24]。有研究表明该蛋白质与自身免疫的病理生理学相关。HMGB1参与SLE的发病机制可能为HMGB1与Gadd45a蛋白结合，该蛋白参与CD4+T 淋巴细胞DNA去甲基化的过程[25]。潘舒月等[26]研究发现血浆HMGB1在SLE病人的异常表达提示其可能在SLE 的发生、发展中发挥作用，可能参与了SLE 的免疫炎症调节。总之，HMGB1已经被提议为新的SLE生物标志物，因为在SLE病情活动时其浓度较健康对照组升高[25,27]。在疾病活动时，肾脏受累的病人中HMGB1水平(最重要的)和HMGB1抗体显著增加，同时HMGB1水平与SLEDAI、dsDNA水平和蛋白尿相关[28]。但尚未发现有关该生物标志物在诊断SLE病人合并感染和(或)脓毒症和疾病活动性的研究报道。

2.7 2′5′-寡聚腺苷酸合成酶(OAS) OAS由干扰素I诱导，参与RNA降解，具有抗病毒作用，当通过双链RNA激活后，OAS与RNAase-L结合。OAS亚型可分为OAS1、OAS2、OAS3和OASL蛋白。OAS的主要功能是调控病毒复制，但由于遗传多态性改变了RNA降解能力，增加了感染的风险[29]。

李敏等[30]对OAS1基因表达与SLE 相关性进行了研究，发现OAS1在SLE病人中均有表达上调现象，认为OASL的mRNA 实时定量表达水平对SLE 病人的病情活动度判断有意义，SLE活动期OAS1、OAS2和OASL mRNA的转录均增加。SLE病人合并感染时，OAS1表达增加而OASL表达下降。高水平的OASL与SLE存在感染且呈负相关，提示OAS1和OASL可能是区分感染和狼疮活动的指标[31]。

2.8可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1) sTREM-1为诱导多种炎症细胞因子合成分泌的重要成分，其特异性表达于中性粒细胞和部分单核细胞，能够使感染后的级联反应得以发生和发展，而由于sTREM-1的可溶性，在血液和脑脊液等多种体液中均可检测到其表达[32]。有研究发现sTREM-1与脓毒血症严重程度呈正相关，在判断脓毒症的严重程度和预后方面具有重要价值[33]。研究表明sTREM-1在SLE中释放为SLE新的激活通路[34]。 SLE病人合并感染或者无感染时，与健康受试者或无病情活动相比，其sTREM-1值均升高。

2.9中性粒细胞delta指数(DNI) DNI是一种新的指标，是自髓过氧化物酶活性细胞减去成熟的多形核白细胞部分[35]。定量的未成熟粒细胞可作为菌血症或脓毒症的标志物[36]。DNI已被证明与弥散性血管内凝血、菌血症、细菌培养阳性及脓毒症28 d病死率[35]相关。与其他感染标志物比较，高DNI在严重脓毒症或感染性休克相关性方面优于CRP[35，37]，这意味着DNI可能成为早期诊断和预测脓毒症病人的有效指标[35]。Pyo等[38]的研究提示当DNI高于2.8%时，DNI可以作为预测发热的SLE病人合并感染的独立因素，其敏感性为54.3%，特异性为87.7%，由于它的敏感性不是很高，和其他指标如CRP、PCT等联合鉴别SLE病人活动性发热和感染性发热具有更大的临床意义。

2.10脓毒症评分虽然新的标志物不能独立确认或排除感染，但两种或以上的标志物合用可更准确地预测诊断和监测危重病人的脓毒症。南静等[39]研究发现PCT、CRP 浓度在多数 SLE 合并感染病人中升高，这对于鉴别狼疮感染与活动有一定临床价值，而两者联合检测可提高临床诊断价值。其他研究发现联合使用nCD64和CRP诊断感染比单独使用更具有诊断价值，当两指标均异常时，脓毒症的可能性是92%，当两指标均正常时，可排除脓毒症的诊断概率为99%(敏感性76%，特异性98%)[20]。

此外，nCD64平均荧光强度可预测抗生素疗效[20]。当抗生素治疗的第4天平均荧光强度>260时，与治疗失败密切相关[20]。生物评分 (BioScore)包括测量sTREM-1、PCT 和nCD64。BioScore增加了脓毒症的可能，当BioScore=0时，其感染率为3.8%；当BioScore=3时，其感染率为100.0%[21]。目前，尚无SLE病人使用BioScore的数据。SLE中联合使用标志物分析必须谨慎，需排除狼疮活动中可能的混杂因素。

3 结语

尽管随着重症监护医学和广谱抗生素开发利用的不断发展，感染仍然是危重病人死亡的主要原因。SLE病人代表了非常复杂的一部分群体，因为其病理生理疾病的因素是不明确的,且病人具有个体性，但均导致炎症状态。此外，抑制这种炎症状态会引起免疫抑制反应，从而导致感染。SLE病人合并感染或疾病活动在不少临床和实验室检测中很难鉴别，容易导致延迟诊治或误治，因此需要临床医生对SLE并发感染的警惕，需紧密联系相关标志物，以期早发现早治疗，提高SLE合并感染的预后。