四肢长骨创伤后骨髓炎的诊疗进展

张正东 李军 李沁 王善玺 刘雷

1四川大学华西医院骨科（成都610041）；2重庆市九龙坡区第二人民医院骨科（重庆400050）

随着交通业和建筑业的发展，高能量损伤频发，由此导致严重的骨折，使治疗困难且并发症发生率升高，骨髓炎是骨折常见的并发症，常导致患者的患肢功能丧失、疼痛增加和生存质量大幅度下降，常需要长期反复治疗而导致住院时间延长，造成严重的经济负担和社会负担，是困扰骨科医生的重大难题［1-2］。鉴于对创伤后骨髓炎的诊疗是一项多学科协作的工作且对该疾病无规范的定义，2017年包括欧洲骨和关节感染学会（EBJIS）及国际内固定研究协会（AO∕ASIF）在内的组织协同制定了骨折内固定术后判定感染的专家共识［3］，对骨折相关感染作了明确的定义，其目的是为了规范临床报告及提高文献出版的质量，但人们对四肢长骨创伤后骨髓炎的治疗规范仍处于不断的探索过程之中。随着技术水平的不断完善和发展，四肢长骨创伤后骨髓炎的诊疗已有了显著的进步，本文对这一疾病的诊疗进展作一综述。

1 相关因素

目前认为性别、年龄、体质量、受伤部位、是否伴随其它基础疾病等因素在四肢长骨创伤后骨髓炎的发生具有一定的相关性。OVASKA 等［4］统计发现通常男性患者较女性患者患病率高，糖尿病患者在创伤后发生骨感染占较大比重。KORTRAM 等［5］统计结果显示老年及肥胖者发病率较高，且下肢骨感染的发病率明显高于上肢骨，其比例为11.8：5.4，开放性骨折感染率与闭合性骨折的感染率之比为11.4：7；在开放性骨折患者的Gustilo Anderson 分型中，伴有血管神经损伤的Gustilo III 型骨折感染率明显高于I 型和II 型骨折。此外，多发伤、同一部位接受手术的次数、软组织损伤及污染程度、免疫系统疾病伴随者、肝肾疾病、褥疮、静脉导管的置入、营养不良、吸烟等因素与四肢长骨创伤后感染呈正相关［6］。

2 四肢创伤后骨髓炎的诊断

早期、准确的诊断四肢长骨创伤后骨髓炎对治疗的效果及预后起着至关重要的作用。通常需要记录有无开放性四肢损伤或手术史。急性感染体征上可出现经典的炎性体征（包括全身发热、红、肿、热、痛）的任何组合，此外，有分泌物的窦道、创口内伴有易碎或变色的肉芽组织以及创口散发的恶臭可考虑为延迟深部骨感染的外在表现。通过详细的病史和体格检查之后，对疑是创伤后骨髓炎的患者需要进行全面的实验室检查、影像学检查及组织学活检来确立诊断。实验室检查包括血细胞、血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等炎性标志物相关检查，在急性骨感染时血白细胞可升高，而慢性骨感染或低毒力细菌感染时血白细胞计数常位于正常范围的高值。血液炎性标志物通常会升高数倍，并且可作为疾病发展趋势反映的指标，ESR≥70 mm∕h 被认为与骨髓炎相关，CRP 可作为诊断参考但特异性较差，如果患者出现全身症状则应该进行血液细菌培养［7］。对于不易确定的低毒感染，可以使用PCR 技术和DNA 测序技术对病原微生物进行检测。一般来说，从窦道引流液中简单的提取培养物来进行微生物的鉴定是不可靠的，需要多处进行取材包括深层分泌物或组织来进行微生物的培养及药敏试验可获得可靠结果，对治疗具有重要指导意义［8］。影像学方面来看，从感染开始大约2 周可出现X 线的变化，其按出现的顺序是病变区域的软组织肿胀、骨膜反应、骨质溶解和透亮、骨硬化以及窦道形成［9］。放射性核素标记的扫描虽然能够显示躯体发生骨髓炎的部位，但不能提供高分辨率的解剖区域界定，亦不能区分骨与软组织的感染。CT 检查比X 线更能详细显示骨髓炎的骨膜反应、骨质和髓质的感染以及死骨。MRI 是区分骨与软组织感染的很好的方法，灵敏度高达100%，常在骨感染发生后3～5 d 即能发现病变，包括早期的骨水肿、皮质感染、软组织感染及早期的窦道发育情况，但其图像质量会受到内植物所产生的伪影所影响，还会因为对组织的水肿和瘢痕过于敏感而对诊断产生误差。PET-CT 是一种利用特定放射性药物的示踪量来测量组织分子性质的技术，对骨髓炎诊断的灵敏度为93%，特异性为100%，能够给外科医生的手术计划提供精确的骨髓炎病灶定位，并且受到内植物所影响很小，是目前诊断创伤后骨髓炎最为理想的影像学检查手段［10］，但具有检查费用昂贵的局限性。在取活检方面，谢肇［11］和HAKE 等［12］提出应该在病变部位进行各层软组织及骨组织（至少4 处）进行病理取材。AO∕ASIF 对骨折内固定术后发生感染的定义为：A，瘘管、窦道或伤口裂开；B，手术过程中发现脓液引流或渗出；C，术中疑似感染的深部组织细菌培养阳性；D，经组织病理学检查发现术中的深部组织存在致病微生物。符合以上条件之一即认定为感染［3］。

3 分型

前Cierny-Mader 为常用的骨髓炎分型系统［13］，该系统基于生理疾病分为3 个种类（A 型为无其它基础疾病或合并症；B 型为有1 个或更多的合并症，增加了治疗失败的风险；C 型为治疗的好处超过了可能的风险）以及4 个感染的解剖阶段（I 型：髓质型，Ⅱ型：浅表型，Ⅲ型：局限型累及骨皮质的全层厚度，Ⅳ型：弥漫型即包括软组织在内的全层感染），结合起来可分为12 等级。该系统有助于指导在手术清创范围治疗的临床决定，HAKE 等［12］指出Cierny-Mader 的分类方案并没有考虑长骨的纵向解剖位置如病灶是否位于骨骺、干骺端或骨干，该缺陷对治疗方式的选择产生了局限性。

4 治疗

四肢长骨创伤后骨髓炎的治疗主要包括敏感抗生素的使用、手术清创、骨的稳定和重建、软组织的重建覆盖，对于迅速扩散的坏疽感染、保肢风险太大的患者采取截肢手术处理。

4.1 彻底清创 在急性开放性骨折的情况下，彻底清除失活的组织和异物，以避免给微生物创造良好的生存和繁殖环境这一理念是至关重要的。在过去的一段时间里人们认为使用高压脉冲对开放性骨折的创口进行冲洗是标准的做法，而最近的研究显示高压脉冲的使用对开放性骨折存在感染的危险因素［14］。对于已经存在的骨髓炎，需要清创去除窦道、无血供的死骨、坏死的软组织及受细菌污染的内固定物。过去认为清创的标志需要达到骨质的“辣椒征”来确定术中清创的边界。HOGAN 等［15］认为术中判定死骨界限的方法不能单纯依靠“辣椒征”来确定，他建议使用整块切除肿瘤的理念来清除死骨，有时甚至需要截除正常骨组织5 mm 以上的断端及感染的软组织。当感染在长骨髓内钉存在的情况下发生时，感染有可能沿整个髓内钉和长骨的髓腔延伸蔓延，因此，清创时将髓内钉拔除后，应彻底清理髓管，包括清除感染的碎屑、感染的骨内膜及骨组织。研究表明持续封闭负压引流技术对清创后创口细菌的排除、恢复局部血循环、再生肉芽组织、减轻局部水肿和降低感染发生率有着出色的作用［16］。总之，彻底清创是治疗四肢长骨创伤后骨髓炎成功的基石，在清创彻底的基础上再进行抗炎及骨和软组织的重建。

4.2 控制感染 在过去的几十年中，骨髓炎的细菌谱发生了较大变化，金黄色葡萄球菌仍是骨髓炎发病最常见的病原菌［17］，其它亦有表皮葡萄球菌、真菌及分枝杆菌等。需要值得警惕的是近年来在骨髓炎病灶处出现治疗极为困难高度耐药的肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的铜绿假单胞菌，以及发生率呈上升趋势的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株［18］，这一系列的细菌让骨髓炎的治疗显得尤为棘手。当患者考虑为骨髓炎，在等待分泌物或病理组织的细菌培养和药敏结果时，可以进行经验性抗生素治疗，待药敏结果确定之后根据实际情况选择敏感抗生素。常规来说，骨髓炎的全身性抗生素治疗一般为敏感抗生素使用6～8 周，但骨髓炎及骨坏死的部位常缺乏血供使抗生素无法到达病灶部位，且细菌在内植物材料的表面可以形成生物膜，而生物膜可产生自我保护性的多糖和蛋白质从而降低抗生素的杀菌疗效，又为骨髓炎的进展起着推进作用。全身应用抗生素不能在生物膜界面达到杀菌浓度，而机械清创去除生物膜和局部置入的抗生素骨水泥目前被证明是有效去除和防止生物膜再次形成的可靠方法，且对内脏的毒副作用比全身用药来说更低［18］。目前较为常用的是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或硫酸钙（CS）联合敏感抗生素制成的骨水泥间隔植入严格清创后的骨缺损部位，但PMMA 抗生素骨水泥需要手术二次取出、不能维持局部抗菌药物的高浓度和仍有生物膜细菌感染的风险存在的局限性；硫酸钙抗生素骨水泥抗菌效果较显著，却易发生切口无菌性渗出的并发症。HUH 等［19］的研究证明抗生素纳米颗粒和纳米级抗生素载体在治疗慢性骨感染的疗效较为显著，并且副作用极小。FERGUSON等［20］的研究证明陶瓷复合材料作为可降解抗生素载体的运用也取得良好的临床效果。随着科技的发展，在未来将会有不同负载抗生素的材料应用到该领域并会取得理想的疗效。

4.3 骨与软组织重建术

4.3.1 植骨与皮瓣转移术 创伤性骨髓炎常伴随不同程度的骨和软组织缺损。目前的移植骨包括3 种类型：自体骨移植，同种异体骨移植以及异体移植物移植。传统的自体骨移植已经成为最常用的治疗骨缺损的方法，其优点为：容易获得，有良好的骨诱导性和骨传导性，不会引起免疫反应或传染病的传播，已经成为最常用的治疗骨缺损的方法［21-22］。自体骨移植通常取自患者自己的髂棘，但骨缺损较大时，髂棘作为供骨区所能够获得的骨量是有限的。近年来有报道［23］一项新的铰刀-冲洗-抽吸技术（reamer irrigator aspirator，RIA）技术、可以避免出现从髂棘自体骨移植骨量不够的局限。其RIA 对髓腔产生的压力较普通的扩髓钉小，微栓子发生率低，但仍有术后切口疼痛、取骨区骨缺损、肺栓塞、心肌梗死和医源性骨折的潜在可能，故在操作时仍需小心轻柔。供骨的选择首先应考虑植入其有良好的骨诱导性和骨传导性的松质骨，亦可在植骨的同时加入骨形态发生蛋白BMP 2 或BMP 7、骨髓抽吸浓缩骨祖细胞、富血小板血浆等辅助材料促进骨的再生。此外，带蒂骨瓣及肌皮瓣亦是骨与软组织重建较好的选择方式［24］。刘军等［25］采用一期彻底清创、改良负压封闭引流技术治疗，二期再行腓肠肌内侧头肌皮瓣移植修复创面，三期更换内固定、植骨或单纯植骨治疗了13 例患者均取得满意疗效，无感染复发及截肢。刘学光等［26］使用足背动脉岛状皮瓣联合载万古霉素硫酸钙治疗11 例伴有软组织缺损胫骨远端创伤性骨髓炎，所有患者均取得愈合。在一系列植骨与皮瓣技术不断改良和大胆尝试的条件下，骨与软组织的重建取得较为理想的效果。

4.3.2 Masquelet 技术 即由Masquelet 首次提出的膜诱导技术［27］。该技术由两个阶段组成：一期彻底清除死骨、坏死软组织及异物，将不含抗生素的整块骨水泥植入骨缺损区，并一期行皮瓣转移覆盖软组织缺损部位，骨水泥作为一个间隔来连接骨的两个断端以保持患肢的长度，且骨水泥在骨缺损处可诱导形成类似于骨膜的组织即诱导膜；在第二阶段，6～8 周后，将诱导膜轻柔切开，切开时需要注意保护膜的完整性，避免医源性损伤诱导膜的新生血供。把骨水泥取除后，于骨缺损部位填入足量松质骨，严密缝合诱导膜，再用钢板、髓内针或外固定架固定使其肢体稳定促进其愈合。有学者［28］提出诱导膜含有骨祖细胞及具有刺激成骨的生长因子，这不仅为后期植入骨的生长提供良好的生物微环境，还可促进骨的重建和血管化以防止植入骨被吸收；GIANNOUDIS 等［29］报道使用这种技术已经有效的治愈了长达25 cm 的骨缺损。MORELLI 等［30］回顾性了427 例使用膜诱导技术治疗骨感染的临床效果分析，结果显示骨愈合达到89.7%、感染治愈率达91.1%，主要并发症为浅表感染为4.9%，深部感染为4.4%。最近MORRIS［31］报道使用Masquelet 治疗12 例胫骨骨缺损，仅5 例达到骨愈合，另外5 例在治疗过程中发生感染，另2 例因为严重感染而截肢。近来Masquelet 技术得到不断的改良，予以充分发挥该方法治疗四肢长骨创伤后骨髓炎的有效性。Masquelet 技术具有术后愈合快、并发症少、感染率低等优点。其缺点为：操作至少需要两次分期完成、如果第一步操作的结果不理想可能需要累加一期的清创次数、对骨量要求大，有发生供骨区疼痛、感染、瘢痕等并发症的可能，且对医师的技术要求高，需要医师严格按照其操作流程来完成。

4.3.3 Ilizarov 技术 1969年ILIZAROV 首次提出他们使用Ilizaorv 技术治疗一个长管骨的骨缺损［32］。其开创了“张力-应力法则”在治疗骨髓炎切除术后骨与软组织缺损修复，并可使肢体畸形矫正康复，并确保感染性骨不连的愈合［33-34］。在经皮进行多平面交叉穿针的微创条件下对骨折端进行加压并牢固固定，均匀分布应力的同时抵消应力遮挡。其原理是给有活力的组织持续稳定的牵张，激活并维持组织细胞的增生和生长，由于骨髂具有很强的再生能力和可塑能力，维持合适的牵张力和应力会实现骨与软组织的同步再生。其主要有单向压缩、单向牵张、急性压缩和逐渐牵张成骨等几种方式进行。其基本技术是保留骨膜和髓质血管的骨皮质截骨造成一个微骨折，启动一个骨痂愈合的过程，在保持固定7～10 d 后，持续1 mm∕天的缓慢牵张，并随着时间的推移填补缺口直至愈合。MCNALLY 等［35］最近使用Ilizarov 技术对79 例胫骨感染性骨髓炎进行治疗，其中76 例胫骨感染得以根除并骨愈合，愈合率为96.2%，2 例去除环形固定架之后发生再骨折，1 例因感染不能控制而截肢。王善玺等［36］回顾性分析了Ilizarov外固定架对45 例四肢长骨感染性骨折不愈合的临床治疗效果，除了1 例截肢以外，其余患者全部获得感染的根除并痊愈。Ilizarov 技术已经走过了漫长的道路，其通过机械刺激和调制的愈伤组织治疗骨不连重建大段骨缺损远远超出髂骨填充植骨。更重要的是，这项技术使再生骨获得优良的愈合质量从而达到保肢的目的。然而，Ilizarov 也有其包括钉道感染、邻近关节功能障碍、再骨折、肢体畸形、治疗时间长、患者容易产生心理障碍等缺点，需要进一步完善和改进。此外，一些其它的方法如：带有抗生素涂层髓内钉、可生物降解的抗生素传输系统、多孔纳米钛支架、高压氧、脉冲电磁场、超声波［37-38］等逐渐在四肢长骨创伤后骨髓炎的治疗中崭露头角并取得了一定的疗效。

5 小结

四肢长骨创伤后骨髓炎导致的致残率和截肢率相当高，治疗手段虽然较多，但程序都较复杂且耗时漫长，治疗的目的是骨和软组织的重建愈合，以及患肢恢复良好的运动功能以提高患者的生存和生活质量。在治疗过程中，清创的彻底性、抗生素的使用、骨缺损的稳定及重建、软组织长度的恢复及后期功能活动的锻炼都需要注重操作规范及治疗原则，避免不必要的并发症发生。虽然Ilizarov 技术治疗四肢严重感染的骨髓炎已成为国际公认的有效方法，其技术的局限性亦存在改良的空间。Masquelet 技术也为治疗四肢长骨创伤后骨髓炎提供了可选择的手段，但其安全性和疗效还需要进一步探索和总结。临床治疗四肢创伤后骨髓炎时需遵循患者病情的个体化原则，选择最佳的治疗方案。