非小细胞肺癌免疫治疗进展

张为民 谢波

南部战区总医院肿瘤科（广州510010）

近年来非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗进展主要体现以下两个方面：一是，对有明确驱动基因患者，进入个体化精准治疗时代：EGFR、ALK、ROS-1、C-MET 等驱动基因突变∕融合相应靶点的小分子抑制剂已成为这类患者的首选一线治疗；二是，对无明确驱动基因患者，免疫检查点抑制剂的免疫治疗：细胞程序死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂已被FDA 批准用于无驱动基因突变∕融合（野生型）PD-L1 表达≥50%患者的一线治疗；化疗与免疫检查点抑制剂的联合已成为无驱动基因突变∕融合（野生型）PD-L1 表达＜50%患者的标准一线治疗。2018年免疫治疗是NSCLC 治疗最为耀眼的进展，使某些类型的晚期NSCLC 患者5年生存率提高到16%，有望成为慢性病，是继分子靶向治疗后的又一革命性改变。

自2014年美国FDA 批准抗PD-1 抗体Pembrolizumab 和Nivolumab 用于晚期黑色素瘤治疗以来，其适应症已扩展到十余种实体瘤。在晚期NSCLC 治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC 治疗的各个领域。基于Checkmate 与Keynote 系列研究数据，2015年Pembrolizumab 和Nivolumab 获批用于NSCLC 二线治疗，2016年Pembrolizumab 获批用于PD-L1 ≥50%NSCLC 一线治疗。2018年中国国家药品监督管理局（CFDA）先后正式批准Nivolumab、Pembrolizumab 在国内上市，更为可喜的是近日国内原研PD-1 单抗药物JS001 与SHR-1210 也相继获批上市，开启了中国免疫治疗的新时代。下面就近一年晚期NSCLC 免疫治疗的相关研究进展进行回顾。

1 一线单药免疫治疗

基于Checkmate-017、Checkmate-057［1］和以中国人群为主的Checkmate-078［2］等大型Ⅲ期临床研究结果，Nivolumab 免疫治疗在晚期NSCLC 二线治疗的地位已得到公认并被NCCN 等机构作为指南推荐。而Keynote 010［3］和OAK［4］研究也证实了Pembrolizumab 及Atezolizumab 在NSCLC 二线治疗中优于化疗。随着Keynote 024［5］研究结果的公布，免疫治疗从二线治疗跃居到一线治疗。Keynote 024 是第一个头对头比较免疫治疗与化疗一线治疗无驱动基因突变∕融合PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC 的Ⅲ期研究，结果显示：Pembrolizumab 单药无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）明显优于标准含铂双药化疗。因此，2016年美国FDA 批准Pembrolizumab 单药用于PD-L1 ≥50%晚期NCCN 一线用药。Keynote 042［6］是一项试图回答PDL1 ＜50%晚期NCCN 患者是否一线单用免疫治疗的Ⅲ期研究，共纳入1 274 例晚期驱动基因阴性且TPS ≥1%的鳞癌及非鳞癌NSCLC 患者，Pembrolizumab 对比含铂双药化疗。2018年ASCO 公布其研究结果：OS 在TPS ≥50%（20 mvs.12.2 m，HR＝0.69）、TPS ≥20%（17.7 mvs.13.0 m，HR＝0.77）、TPS ≥1%（16.7 mvs. 12.1 m，HR＝0.81）各亚组均有获益，但主要获益来自于≥50%的人群，再次巩固了Pembrolizumab 单药一线用于治疗驱动基因阴性且PD-L1 ≥50%晚期NSCLC 患者的地位。值得注意的是：在Keynote 042 等既往研究中PD-L1 ≥50%、EGFR∕ALK 阴性NSCLC 患者只占晚期NSCLC 的27%，获益人群有限。此外，Keynote 024 研究中入组东亚人群仅占13%左右，目前有关中国人群PD-L1 表达状况尚缺少确切的数据，PAN 等［7］研究发现中国肺癌患者较西方人在基因表型上有所不同，TPS ≥50%仅占肺鳞癌15%，腺癌中只有2%～3%，明显低于欧美人群1∕3 的高表达率。故而中国人群免疫治疗疗效与欧美人群是否如EGFR-TKI 一样存在显著差异需要进一步研究。

同为PD-1 的抑制剂，Nivolumab 作为一线用药的Checkmate-026［8］却得到了阴性结果，以TPS ≥1%为界值评估，Nivolumab 较化疗组PFS 与OS 均未明显获益，在其后的回顾性分析中，发现高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）患者ORR（47%vs.28%）及PFS（9.7 mvs. 5.8 m）优于化疗组。目前晚期NCCN 一线单药免疫治疗仅有Pembrolizumab 和Nivolumab 的临床研究数据，两者均为PD-1 单抗，不同的PD-1 单抗的疗效及作用机制可能存在不同，Pembrolizumab 和Nivolumab 作为一线用药，孰优孰劣，尚缺乏头对头的对照研究。当然，相较选择何种药物，如何选择相应的获益人群才是关键。目前NSCLC 常用疗效预测标志物为PD-L1 的表达及TMB。在以PD-L1 ≥50%为标志物时，NCCN 指南首推Pembrolizumab作为一线用药并将TMB 推荐作为Nivolumab 免疫治疗疗效预测标志物。但PD-L1 表达本身存在异质性，也不能完全预测免疫治疗疗效，有PD-L1 阳性肿瘤不响应免疫疗法，也有PD-L1 阴性肿瘤响应的，注定了PD-L1 不是一个完美的预测指标。TMB 目前检测未标准化且无确定的阈值（有研究用组织10 mut∕Mb 作为阈值［9］，亦有用血液中16 mut∕Mb 作为阈值［10］），而Checkmate 227［9］最新数据发现TMB 高低人群OS 无差异，引发了TMB 是预测因子还是预后因子的争议，故TMB 作为免疫治疗标志物广泛用于临床实践尚存在一定的质疑。寻找新的免疫治疗预测标志物，选择最可能从免疫疗法受益的患者，是免疫治疗不得不面对的一个重大问题。

2 一线联合用药

2.1 免疫联合化疗 2018年可谓是免疫治疗联合化疗研究数据大爆发的一年。虽然依据Keynote-021［11］试验数据，美国FDA 已于2017年5月批准了Pembrolizumab 联合培美曲塞+ 铂类用于既往未经治疗的无EGFR∕ALK 突变的晚期非鳞NSCLC 患者的治疗，把晚期NSCLC 治疗带入了一个新阶段，即免疫联合化疗的全新模式。但Keynote-021 仅仅是一项Ⅱ期研究，近期，Ⅲ期研究Keynote 189［12］结果正式在NEJM 杂志公布，提示无EGFR∕ALK 驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC，在标准化疗培美曲塞+铂类基础上加用Pembrolizumab 可显著延长PFS（8.8 mvs4.9 m），降低了疾病进展风险48%，各表达亚组均有OS 获益，达到OS 和PFS 两项主要研究终点。12 个月OS 率在TPS ＜1%、TPS 1%～49%、TPS ≥50%组分别为61.7%vs.52.2%（HR＝0.59，P＝0.009 5）、71.5%vs. 50.9%（HR＝0.55，P＝0.008 1）、73.0%vs. 48.1%（HR＝0.42，P＝0.000 1），与PD-L1 表达水平无关。在肺鳞癌方面，Keynote 407［13］显示Pembrolizumab 联合紫杉醇∕卡铂，亦明显改善中位PFS（6.4 mvs.4.8 m，HR＝0.56）及OS（15.9 mvs. 11.3 m，HR＝0.64），中位OS 在TPS ＜1%、TPS 1%～49%、TPS ≥50%组分别为15.9 mvs.10.2 m（HR＝0.61）、14.0 mvs.11.6 m（HR＝0.57）、NRvs.NR（HR＝0.64）。以上两项Ⅲ期研究显示无论是鳞癌还是非鳞癌，PD-1 单抗Pembrolizumab 联合化疗均较化疗获益，且与PD-L1 表达无关。

值得注意的是，对PD-L1 ≥50%这类患者，虽然2019年第2 版NCCN 指南同时推荐Pembrolizumab 单药及Pembrolizumab 联合培美曲塞+ 铂类化疗，优选Pembrolizumab 单药。但Keynote 189 研究结果显示Pembrolizumab 联合化疗的ORR 为61.4%，高于Keynote 024 研究中Pembrolizumab 单药ORR（44.8%），12 个月OS 率相近，分别为73%vs.48.1%和70.3%vs.54.8%，Pembrolizumab 联合化疗是否优于Pembrolizumab 单药值得进一步随机对照研究。

除PD-1 单抗外，Impower132［14］Ⅲ期研究展示了PD-L1 单抗Atezolizumab 联合培美曲塞+铂类化疗在EGFR∕ALK 野生型的晚期非鳞癌一线治疗的阳性结果，PFS 优于化疗（7.6 mvs.5.2 m，HR＝0.60），中期OS显示了获益趋势（18.1 mvs.13.6 m，HR＝0.81），但差异未见统计学意义。与PD-1 单抗Pembrolizumab 联合化疗不同，PD-L1 单抗Atezolizumab 联合化疗疗效与PD-L1 表达相关，低表达组（TC ≥1%且＜50%或IC ≥1%且＜10%）患者获益少，PFS 较化疗组无差异。另一项Ⅲ期研究Impower 131［15］同样证实Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇∕卡铂一线治疗晚期肺鳞癌PFS（6.3 mvs.5.6 m，HR＝0.71）优于化疗，12 个月的无疾病进展率提高近一倍（24.7%vs. 12.0%），与Impower132 研究类似，中期数据显示OS 并未取得阳性结果（14.0 mvs.13.9 m，HR＝0.96），且同样显示在PD-L1 低表达组及阴性组PFS、OS 获益甚微。可见无论在肺鳞癌或非鳞癌中，Atezolizumab 联合化疗PFS 虽也取得了阳性结果，但与PD-1 单抗不同，其结果似乎与PD-L1 的表达关系更为密切，在低表达组获益少。这些结果提示PD-1 与PD-L1 单抗适宜人群也可能是不同的，其生物标志物的优化及检测效能值得进一步探讨，临床上能否选择PD-L1 单抗联合化疗有待Impower132 和Impower 131 研究的最终结果，是选择PD-1 单抗还是PD-L1 单抗与化疗联合则有待头对头随机对照研究来回答。

2.2 一线双免疫联合 AACR 报道的开放Ⅲ期研究Checkmate 227［9］探索了Nivolumab（3 mg∕kg，q2W）联合Ipilimumab（1 mg∕kg，q6w）一线对比含铂两药化疗治疗晚期NSCLC 的疗效及安全性，共纳入2 220 例患者（包括肺鳞癌或非鳞癌），该研究未排除驱动基因阳性患者，结果显示：在高TMB 患者（TMB ≥10 mut∕Mb），Nivolumab 联合Ipilimumab 显著优于化疗：mPFS 为7.2 mvs.5.5 m，HR＝0.58（P＜0.001），ORR 为45.3%vs.26.9%，OS 为23.0 mvs.16.4 m。Nivolumab 联合Ipilimumab 疗效与PD-L1 表达无关，PFS 在PDL1 ≥1%为7.1 mvs.5.5 m，在PD-L1 ＜1%为7.7 mvs. 5.3 m。今年10月19日美国FDA 要求的补充数据显示：高TMB 和低TMB 患者人群的OS 数据无差异，对TMB 是否能做为疗效预测指标产生了质疑，因此，FDA 已经决定推迟批复Nivolumab 联合Ipilimumab 一线治疗高TMB 患者的适应证。

在分享Checkmate 227 研究成果的同时，也不要忽视那些失败的临床研究带来的启示。MYSTIC Ⅲ期研究是将EGFR∕ALK 野生型的局部晚期或转移性Ⅳ期NSCLC 患者随机分组接受PD-L1 的抑制剂Durvalumab 单药治疗、Durvalumab 联合抗CTLA4 抗体Tremelimumab 或标准铂类化疗。与标准铂类化疗相比，Durvalumab 作为单药疗法及与Tremelimumab 的联合使用均未能显著提高初治NSCLC 患者的OS。这无疑是令人失望的结果，可见如何合理应用双免疫疗法仍是值得探讨的问题。

2.3 一线联合抗血管生成 抗血管生成与免疫治疗均可改善肿瘤微环境，有基础研究显示二者具有协同作用。Impower 150［16］是一项针对晚期非鳞NSCLC 的Ⅲ期随机对照研究，入组患者不考虑驱动基因突变状况及PD-L1 表达情况，采用一线含铂双药化疗联合Atezolizumab 免疫及avastin（15 mg∕kg，IV，q3W）抗血管生成四药联合组，对比不加免疫治疗的三药联合组，结果显示EGFR∕ALK 野生型患者PFS（8.3 mvs.6.8 m，HR＝0.59，P＜0.000 1）、OS（19.2 mvs14.7 m，HR＝0.78，P＝0.016 4）均明显延长，且无论PD-L1 表达与否均可获益，但PD-L1 高表达者（TC ≥50%或IC ≥10%）OS 获益更明显（25.2 mvs.15.0 m，HR＝0.70）。对伴有EGFR∕ALK 驱动基因阳性者至少接受过一种TKI 治疗失败或不耐受的患者，四药联合组较三药组同样获益（PFS：9.7 mvs.6.1 m），这是第一个在EGFR∕ALK 突变阳性患者中观察到免疫治疗可以显著获益的随机研究。尽管目前该研究尚未能回答化疗联用抗血管和化疗联用免疫哪种组合更好，但现有研究结果已从临床上印证了免疫治疗与抗血管生成的协同作用，四药联合为晚期NSCLC 一线治疗提供了新的联合治疗方案，也为驱动基因阳性TKI 治疗失败后提供了新的治疗策略。但仍然存在适宜人群的选择问题，四药联合的副作用及效价比问题也应引起足够的重视。

2.4 免疫联合放疗 放疗可带来多种免疫调节的改变，将冷肿瘤转变为热肿瘤进而增强免疫治疗的疗效。Keynote-001 Ⅰ期试验［17］中42 例患者之前接受过放疗患者的PFS 与OS 都显著长于未接受过放疗的患者，分别为4.4 mvs.2.1 m 和10.7 mvs.5.3 m。在2018年ASCO 报道的一项Ⅱ期研究PEMBRO-RT［18］中，无论PD-L1 表达状态，既往接受过至少一线治疗的晚期NSCLC 患者，对比单用Pembrolizumab（200 mg，q3W）与Pembrolizumab 联合单一转移灶SBRT（在Pembrolizumab 治疗前7 d 内接受剂量为3 × 8 Gy），共64例IV 期NSCLC 入组，ORR 分别为19%vs.41%，中位PFS 为1.8 mvs.6.4 m（HR＝0.55），初步显示免疫联合放疗的前景。尽管目前对联合应用时机、放疗方式、放疗剂量、副作用等均缺乏研究数据支持，但二者的联合应用研究无疑将成为今后研究的热点。

3 免疫治疗在新辅助/维持治疗中的作用

与靶向治疗一样，免疫治疗在晚期肿瘤中获得了突破性的进展后，开始步入辅助治疗的舞台。有研究者认为早期NSCLC 患者可能拥有更完整的免疫系统，更易诱导免疫激活，发挥免疫作用。这一理念在其它实体瘤中已被证实，如Ipilimumab 新辅助治疗可使恶黑的5年OS 延长11%（65%vs.54%）［19］。近期在新英格兰医学杂志发表的一项关于NSCLC 早期免疫新辅助治疗的研究［20］，共入组21 例Ⅰ期-ⅢA 期NSCLC 患者，术前4 周应用Nivolumab（3 mg∕kg，q2w），除1 例因Ⅲ级免疫相关性肺炎提前手术外，20 例按计划手术，影象学评估2 例（10%）PR，17 例（85%）SD，1 例PD，DCR 达96%，病理显示9∕21 例（43%）达MPR，初步显示了免疫新辅助治疗的疗效及安全性，且发现新辅助免疫治疗的疗效与TMB 呈正相关。目前相关研究正在大力开展，如正在进行的Checkmate816、NEOSTAR 等等。

2017年公布的PACIFIC［21］是免疫维持治疗的一个里程碑式的研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，对于无法手术切除、接受了标准含铂方案同步放化疗后未PD 的Ⅲ期NSCLC（包括鳞癌、非鳞癌）患者，无论PD-L1 表达情况，将PD-L1 的抑制剂Durvalumab（10 mg∕kg，2 周为一周期）作为维持治疗，最长治疗12 个月，主要研究终点为PFS 和OS。与安慰剂组相比，维持治疗组延长PFS 超过11个月（16.8 mvs. 5.6 m，HR＝0.52），显著提高了ORR（28.4%vs.16%），以TPS ≥25%作为cutoff 值，≥25%或＜25%PFS 均可获益。2018年WCLC 上对PACIFIC 研究OS 数据进行了更新，证实Durvalumab 作为维持治疗可明显延长患者OS（NRvs28.7 m，HR＝0.68）及至死亡或转移时间（28.3 mvs.16.2 m，HR＝0.53），但将TPS ＜1%和1%～24%的患者重新分组后，显示与PFS 结果不一致，对TPS ＜25%的患者OS 获益不明显，对TPS ＜1%的患者OS 与安慰剂组无差异。该研究为免疫治疗用于放化疗后的维持治疗的可行性及如何选择人群提供了依据，Durvalumab 已作为1 类证据推荐用于III 期不可切除NSCLC 同步放化疗后的维持治疗，改变了局部晚期NSCLC 治疗策略，免疫治疗正逐步从姑息治疗的角色参与到根治性治疗的角色上。但PACIFIC 研究在设计时未对受试者进行统一的PD-L1 检测及分层，今后对于部分选择人群例如PD-L1 高表达Ⅲ期NSCLC 是否也可以直接应用免疫治疗，而不再是维持治疗，从而实现无法手术Ⅲ期NSCLC 去放疗、去化疗治疗值得探讨。同时，免疫维持治疗的最佳持续时间、与放疗联合的时序、剂量等均是急待解决的问题。

4 免疫治疗的副作用

随着免疫疗法在肿瘤治疗中的广泛应用，免疫检查点抑制剂（ICPis）治疗引起的免疫相关不良反应（irAEs）也越来越受到关注。irAEs 与传统化疗药物和靶向药物副作用明显不同，皮肤反应、肠炎、肺炎、内分泌病变等发生率明显增高。大多数的irAEs 并不明显，但仍有10%左右的病人发生3～4 级免疫异常毒性，甚至威及生命。因此，2017年ESMO［22］和SITC［23］先后推出了毒性管理指南，2018年ASCO 联合NCCN 发布了更全面的管理流程［24］。但现阶段的推荐意见均来自低级别的临床证据，irAEs 的处理仍然缺乏前瞻性大型研究支持，也远不能应对临床irAEs 的多样化。例如联合用药时免疫治疗相关的严重副作用增加，Impower131 研究中有29%的患者因AE 导致放弃治疗，77%的患者有治疗剂量调整，在keynote 189 也显示了同样的问题。在Checkmate227 双免疫治疗研究中，治疗相关AE 导致停药的比例是化疗组的2 倍。目前irAEs 治疗主要是应用糖皮质激素和免疫抑剂进行治疗，但最佳使用剂量尚未得到确定，对于特殊人群如老年人、伴免疫病史的患者、合并慢性感染如HBV 等患者如何个体化处理，以及疗效与irAEs 权衡的问题等等均需进一步完善。

5 总结与展望

在精准治疗时代，靶向治疗与免疫治疗成为除传统放化疗之外的有力武器，免疫治疗更是近一年来肺癌研究领域令人瞩目的焦点，不断更新肺癌治疗的策略和理念，同时也给临床上提出了更多的挑战，如适宜人群的选择、标志物的选择、最佳治疗方案的组合、不同免疫药物的选择、单药还是联合用药、联合的顺序、时机、剂量、副反应的处理、疗效的评估、耐药的克服等等。所以对NSCLC 精准治疗的探讨仍是任重而道远，只有深入持久地开展后续研究，不断细化，非小细胞肺癌的诊治才可取得突破性的进展。