慢性鼻-鼻窦炎的病因及发病机制研究进展

胡守亮 李辉 朱天民 朱鑫 李璐

1 成都中医药大学养生康复学院（成都610075）；2成都大学医学院（成都610106）

慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是以鼻塞、鼻黏膜的充血、黏脓性鼻涕为主要特征的一种异质性疾病，常伴嗅觉障碍或头顶部的压迫性疼痛，病情严重者有鼻黏膜水肿［1-2］。根据不同CRS 个体其临床表现的异质性特点，CRS 可分为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）和慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）两类。研究表明，CRS 在人群中的发病率为5%以上［3］，对生存质量的影响不亚于慢性支气管炎、哮喘、消化性溃疡、慢性阻塞性肺疾病、心绞痛等，同时，每年也给家庭和政府带来巨大的经济负担［4］。因此，研究CRS 的病因及发病机制对于CRS 的诊治具有重要意义。从当前的研究来看，CRS 的发生可从宿主局部因素和宿主系统因素两个方面去分析。概括地说，宿主局部因素主要与鼻窦微生物菌群的紊乱、黏膜纤毛传输系统障碍、鼻窦解剖结构异常有关，宿主系统因素则主要与过敏、伴随疾病、免疫信号通路及基因多态性有关。

1 宿主局部因素

1.1 鼻窦微生物菌群的紊乱 复杂的微生物群与我们的物种共同进化，有研究［5-6］认为CRS 患者鼻窦微生菌群稳态破坏与CRS 的形成密切相关。ABREU 等［7］分析了10 例CRS 患者和10 例健康人群鼻窦中的微生物菌群，结果显示，大量存在于健康人群鼻窦中的细菌在CRS 患者中缺乏，而那些正常存在于前额、脸颊和眼睛等部位的结核棒状杆菌在患者的鼻窦内大幅增加，说明局部鼻窦微生物菌群在菌群紊乱中正确保持平衡可能起到了免疫调节作用。健康人群中正常菌群的存在可以抵御CRS 的发生，而鼻窦微生物菌群的紊乱可能还与菌群感染、菌群定植鼻窦导致的正常微生物多样性丧失有关［8］。WAGNER 等［9］研究认为伯克霍尔德菌属和丙酸杆菌属作为健康鼻窦菌群的“捍卫者”，它们的存在对于维持鼻窦菌群的稳定至关重要，鼻窦微生物菌群的紊乱或失衡可能导致病原菌的增加。而抗生素的滥用则使正常菌群破坏，鼻窦有益微生物菌群的多样性减少，破坏了原有鼻窦正常微生态平衡［10］。最新研究表明，鼻窦是一个多样化的“微生物菌群”的家园，其中包括大量保护性菌群和致病性菌群［9］。菌性病原体和微生物改变能够导致CRS 黏膜炎症的发生发展［11］，而微生物组失衡在CRS 的病理生理学机制中可能发挥关键作用并且影响疾病严重度［12］。

1.2 黏膜纤毛传输系统障碍 黏膜纤毛传输系统障碍可分为原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）和继发性纤毛运动障碍（secondary ciliary dyskinesia，SCD）。其中，PCD 是一种遗传决定性疾病，其特征是纤毛的不可逆的全身性运动障碍，同时有研究发现PCD 纤毛结构及运动障碍与其基因突变类型密切相关［13］，SCD 的不同之处在于可逆超微结构改变。有研究［14］显示PCD 导致黏液纤毛自动清除功能受损，表现为中心微管发育不全和外双联转位的不动、循环搏动、纤毛搏动频率降低等特征，而SCD 常伴有复合纤毛和与呼吸上皮细胞修饰相关的外周微管改变。当黏膜纤毛传输系统出现障碍时，一方面出现鼻黏膜水肿、增生，随着炎症持续反复发展，鼻腔黏膜纤毛运动功能降低甚至丧失，窦内分泌物淤积，引起局部感染［15-16］。另一方面，当免疫球蛋白、溶菌酶等非特异性化学保护物质分泌减少或受阻，黏膜表面随纤毛运动而向后移动的黏液毯滋养匮乏，纤毛运动功能受阻和黏液流变学性质改变，黏膜纤毛正常自我清除功能减弱，致使黏膜纤毛传输系统失衡。

1.3 鼻窦解剖结构异常 鼻腔、鼻窦解剖结构的变异是促使CRS 发病的主要因素之一，其中变异率最高的是鼻中隔偏曲，其次是鼻甲大疱、中鼻甲畸形、鼻中隔畸形［17］。JI 等［18］研究认为鼻中隔偏斜与CRS 的形成有关，高偏斜更易发生鼻窦炎。CUI 等［19］对CRS 合并支气管哮喘患者和CRS 患者进行Lund-Mackay 评分并统计鼻腔解剖变异的发生率，发现两组的解剖变异类型主要为鼻中隔偏曲、中鼻甲气化、钩突。研究［20］发现患侧中鼻甲结构的异常使中鼻道内部狭窄，伴随鼻腔凹面侧窦口鼻道复合体的结构异常，引起鼻窦通气引流受阻，为鼻腔、鼻窦营造了低氧、低pH 值、湿润的微环境，易导致鼻窦真球菌感染，最终易形成CRS。SRIVASTAVA 等［21］通过64 例CRS（128 例钩突）患者进行了前瞻性CT 扫描研究发现，钩突过程的优越附着可改变额窦引流并引起额窦炎，钩突结构变异可加速并恶化CRS 病情。窦口-鼻道复合体（ostiomeatal complex，OMC）区的解剖变异，也会促使鼻窦口引流不畅，使鼻窦腔内机械性气压发生变化，引起该侧鼻黏膜发生一系列病理性改变，如黏膜水肿、中鼻甲或下鼻甲的代偿性肥大等，可导致CRS 的发生。OMC 区解剖异常还是CRS 伴支气管哮喘的高危特征，可作为判断CRS 严重程度和预后的重要指标［21］。CRS 解剖结构变异一般是在长期慢性病情发展过程中形成的，与CRS 病情迁延反复是种互为因果联系，从而形成一种恶性循环并最终加剧了病情发展。

2 宿主系统性因素

2.1 CRS 与过敏 以（免疫球蛋白E）IgE 介导的过敏性相关疾病通常被认为是CRS 发展的一个诱发因素或CRS 疾病状态传播的一个相关因素。其原理可能是由过敏引起的黏膜炎症引起窦口梗阻，从而导致继发性感染。尽管目前尚没有直接证据证明过敏性鼻炎可以发展成为CRS［22］，然而某些CRS 实体已证实与过敏有很强的相关性，如过敏性真菌性鼻窦炎与中央室性特应性疾病［23］。对于过敏性疾病，尤其是IgE 介导的炎症过程，如过敏性鼻炎等相关疾病可能影响CRS 的发展过程［24］。尤其是在CRSwNP 患者中，有研究［25］认为过敏可加速CRS 的疾病进展，但过敏与特异性炎症途径和CRSwNP 的临床表达无关［26］。LONDON 等［27］提出一种可能的潜在机制，认为空气过敏原，如颗粒物或室内尘螨等这些因子通过氧化应激和MyD88 依赖机制刺激细胞内吞作用和破坏细胞连接蛋白来破坏鼻腔上皮屏障功能，从而导致先天免疫防御系统紊乱。虽然先天免疫防御的机制包括模式识别受体、分泌的内源性抗菌剂和炎症细胞因子，它们有助于修复该机制，但当机体免疫防御系统失调时，就无法及时实现自我修复，易导致CRS 形成。

2.2 CRS 与伴随疾病 在临床诊治过程中，由于个体差异，CRS 常伴随其他疾病，同时也增加了其病理机制的复杂性。因此，在CRS 疾病形成过程中，需关注伴随疾病与CRS 的相关性。其中，CRS 常伴随哮喘、支气管哮喘等下呼吸道疾病为主。研究发现呼吸道疾病与CRS 相关性较大，且两种疾病相互影响，流行病学调查显示有接近23%的CRS 伴有哮喘，同时支气管哮喘患者中80%伴有鼻部症状，而支气管扩张患者中77%伴有CRS［28］。高旭栋［29］通过多阶段分层整群抽样的方法研究得出慢性鼻炎、哮喘等呼吸道疾病与CRS 发病有较高相关性。其中，人气道上皮细胞产生胸腺间质淋巴细胞生成素、IL-25 和IL-33，这些被认为是与嗜酸性哮喘和CRS 的发病机制有关的先天性2型免疫反应的重要介质［30-31］。上下气道黏膜上皮在CRS和哮喘发病机制中的重要性最近得到了确认，但并非所有相关机制都已被确定。深入探讨伴随疾病与CRS 的密切联系更有利于深入剖析演进过程中CRS 复杂病理机制。

2.3 免疫信号通路

2.3.1 炎性标志物 鼻黏膜上皮气道炎症反应涉及多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与和相互作用，研究并发现与CRS 相关的炎性标志物对于探索其病因及病理机制具有重要意义。研究发现上皮细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-33 和IL-25，可加剧Th2 免疫反应，最终可导致顽固性CRS 和鼻息肉。同时，细胞因子IL-25 和IL-25R 通过调节第2 组先天性淋巴样细胞（group-2 innate lymphoid cells，ILC2s）在CRSwNP 的发病机理中发挥重要作用［32］。而PATEL 等［33］研究发现，上皮衍生的细胞因子IL-25 作为ILC2s 的关键激活剂和炎性标志物，并且可能参与在CRSwNP 早期发病炎性反应过程。KIM 等［34］发现在CRSsNP 中，中性粒细胞相关标志物（IL-1α，IL-6，IL-8，CXCL-1，CXCL-2 和MPO），IL-17A，IL-22 和TNF-α 在CRSs-NP 患者中占优势且与疾病程度相关。在CRS 中特别是炎性标志物IL-9 和IL-17C 参与CRSwNP 的发病机制，并可能作为控制疾病的重要因子［35］。PENG 等［36］采用免疫组化和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测发现炎性标志物PPAR-γ 在鼻窦黏膜和鼻息肉中表达明显。CRSsNP 引起的长期炎症和CRSwNP 的鼻息肉可能与PPAR-γ 有关，提示PPAR-γ 作为炎性标志物和激动剂可能为治疗CRS 提供新的治疗方法。这些炎性标志物的发现有助于未来CRSwNP 和CRSsNP 及其表型鉴别诊断，同时可能作为潜在的治疗靶点。

2.3.2 信号通路失衡与调节 CRS 信号通路属于一个研究热点，深入研究其失衡与调节机制对寻找相应治疗靶点具有重要作用。WANG 等［37］通过MTT 法检测正常对照组、CRSsNP 组和CRSwNP 组体外原代细胞培养的鼻窦上皮细胞分别在加入表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）及其受体（EGFR）激酶抑制剂AG1478 和胞外信号调节激酶ERK1/2 抑制剂PD98059 后的增殖水平，发现MAPK 经典信号通路对鼻黏膜上皮细胞增殖作用在CRS 中减弱，尤其在CRSwNP 中更弱。由于MAPK 通路既可抑制CRSsNP的增殖，同时激活CRSsNP 的上皮细胞增殖，认为CRS 黏膜上皮细胞的修复能力可能受到抑制。而在CRSwNP 中当MAPK 通路被阻断时，可能有其他途径平衡调节了对上皮细胞的修复作用。故在CRS 鼻黏膜上皮细胞的失衡与调节中，各信号通路相互补充及时调控，以维持鼻窦免疫机制 平 衡。WANG 等［38］研 究 了SMAD 通 路 在CRSwNP 和CRSsNP 的黏膜上皮修复中的作用，发现正常对照组和CRS 组转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）均抑制了EGF 诱导黏膜上皮细胞的增殖，该抑制作用可以被TGF-β1 受体抑制剂（SB431542）所阻断，据此推测高表达的Smad7 蛋白可能导致了pSmad3 等下游信号的低表达，进而影响了TGF-β对上皮细胞增殖的抑制作用。在TGF-β-SMAD 信号通路中，Smad 蛋白介导的信号转导通路作为TGF-β1 主要的细胞内信号转导通路，TGF-β1可能是该通路关键的平衡调节因子，同时与鼻黏膜上皮损伤细胞自我修复密切相关。最新研究［39］结果表明，Mir124可以通过负性调节AHR 的表达来调节细胞炎症反应，由此可见Mir124 对AHR 表达调控在CRSwNP 患者机体自我免疫功能恢复过程发挥重要作用。故免疫失衡的相关信号通路可能作为治疗CRS 的新靶点，有利于开拓治疗CRS的新路径。

2.3.3 Th17 与Treg 细胞 随着国内外对于CRS 深入研究，证实CRSwNP 的发病机制与辅助性T 细胞17（T helper cell 17，Th17）和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）及其相关细胞因子存在着相关性，Th17 细胞与Treg 细胞的比率失衡也是CRSwNP 发病的重要机制之一。Th17 及Treg 细胞分化的平衡关系与TGF-β 密切相关，同时2 种亚型细胞的分化互相平衡，保持着此消彼长的关系。此外，Th17 及Treg 平衡协调关系还分别受IL-6 和全反式维甲酸反向调节共同驱使［40］。研究［41］发现，外周静脉血中高水平Th17 细胞对鼻息肉的形成有一定促进作用，而Treg 细胞的较低表达可能进一步加剧了鼻息肉的发生，且在鼻息肉的发病机制中存在明显的Th17/Treg 失衡。据此推测，Th17 与Treg 比率失衡程度可能与CRSwNP 病情严重程度密切相关，Th17 与Treg 的平衡机制在机体外周和局部免疫应答中发挥重要作用。亦有研究［42］发现，CRSwNP 的炎症反应出现免疫紊乱，表现为Th17 与Treg 比率失衡，进而导致Th2 细胞浸润发生免疫反应，从而出现黏膜组织重塑和持续的功能障碍。因此，Th17 与Treg 细胞失衡可能是导致CRS 免疫紊乱的重要机制之一，而维持Th17 与Treg 细胞间的平衡，以促进CRS机体自我修复，可能是今后进一步探索的重要方向。

2.4 基因多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称基因多态性或遗传多态性。基因多态性变异可能与患者对疾病的易感性有关［43-44］，影响着CRS 的病情发展与进程。赵延明等［45］对332 例CRSsNP 及315 例健康对照组多个基因位点进行单核苷酸多态性分型验证，结果发现酰基羧酸水解酶（acyloxyacyl hydrolase，AOAH）基因多态性与CRS 发病具有相关性，认为通过对AOAH 基因多态性改变可能阻止并延缓CRS 病情进展，甚至可以降低CRS 的发病风险。也有研究发现［46］人源全长重组蛋白（PARS2）基因的变异与CRS 有显著性相关。然而，PARS2 在CRS 中的功能作用目前尚不清楚。HSU 等［47］研究认为候选基因研究中囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因、先天免疫基因、炎症介质（包括IL13 和IL33）的遗传变异，以及参与组织重塑和花生四烯酸代谢的基因可能有助于更好的解释CRS 的发病机制。一项基于家族的全基因组关联研究来鉴定与CRS 鼻息肉易感性相关的遗传标记物和基因，发现HLCS、HLA-DRA、BICD2、VSIR和SLC5A1可能参与慢性CRS的发病机制。在以往的研究中，HLA-DRA与CRSwNP有关，而HLC、BICD2、VSIR 和SLC5A1 可能是未来研究的新靶点［48］。

对CRS 患者的基因研究有助于解释该疾病的发病机制，并随着时间的推移确定新的药物靶点，从而获得更有效、更个性化的治疗。因此，通过对CRS 与相关基因多态性的研究，发现与疾病相关的基因多态位点，可能是揭示其复杂的发病机制、临床表型差异以及治疗易感性的重要的途径之一。

3 展望

综上，鼻窦微生物菌群紊乱、黏膜纤毛传输系统障碍、鼻窦解剖结构异常、过敏、伴随疾病、免疫信号通路失衡及基因多态性都是导致CRS 发生发展的重要影响因素，但目前对CRS 具体病理机制认识尚未形成统一，因此对CRS 病因及病理机制的探讨依然是研究的热点话题。笔者认为，在今后对CRS 病因分析可以更多地着眼于鼻窦微生物菌群紊乱、黏膜纤毛传输系统障碍、基因多态性等方面，随着生物科学技术等迅猛发展，借助高新科学技术可以更深入研究CRS 相关信号通路及遗传基因多态性寻找新的治疗靶点，有利于指导临床并采取更有针对性的诊疗方案。