大疱性系统性红斑狼疮的诊断及药物治疗研究进展

孙婷 晏洪波

中国人民解放军中部战区总医院皮肤科（武汉430070）

大疱性系统性红斑狼疮（bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）是发生在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者身上的一种不常见的起疱出疹［1］。研究显示，平均大约有75%的SLE 患者会出现皮肤病变，但其中只有约1%的患者会发展成为大疱性的疾病［2］。大疱可以影响到身体的任何部位，但对患者的躯干、上肢、颈部、脸部以及口腔黏膜更具倾向性，其可能出现在红斑上，也可能出现在正常皮肤区［3］。该病的临床诊断结果与大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）、即疱疹样皮炎（namely dermatitis herpetiformis，NDH）和大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）极其相似，但BSLE 的其他临床特征、组织学特征以及免疫学特征则更具多样化，给该病的诊断提供更多可靠参考。多项案例报告显示，BSLE 可能是SLE 的最初表现［4-5］。在某些情况下，BSLE 与SLE 活动的增加有关，尤其是红斑狼疮肾炎。因此，BSLE 的及时性诊断对后期的治疗极其重要。本篇综述着重对BSLE 的诊断手段以及药物治疗方法进行回顾，旨在为该病的诊断及治疗提供准确有效的方案。

1 BSLE 的诊断

虽然BSLE 被认为是SLE 的一种变体，但BSLE 的呈现形式、组织学变化和免疫病理学特征与一般的皮肤红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），如急性的、亚急性的和慢性的CLE 的临床症状表现存在异同［6］。例如通常出现在BSLE 的大疱性病变也会因为强烈的炎症发生、角质细胞的坏死或空泡形成而出现在急性或亚急性的SLE中［7］。但值得注意的是，与BSLE 的大疱相比，急性或亚急性的SLE 中的大疱总是出现在红斑的基部［6］。尽管BSLE的组织学变化、免疫学特征与NDH 和EBA 相似，且大多数BSLE 患者体内存在与EBA 患者同样的自身免疫性抗体-Ⅶ型胶原蛋白抗体，但BSLE 的其他特征则更具多样化，这无疑有利于BSLE 准确诊断手段的建立。

1.1 临床表现 BSLE 通常发生于年龄在20～40 岁之间的年轻女性身上，尤其是具有非洲血统的女性，该病发生较为频繁［8］。除此之外，在SLE 患者以及其他种族、年龄段，甚至男性身上也发现了BSLE 相关症状［9-10］。症状表现通常是红斑上或正常皮肤区出现急性、紧绷、偶伴出血的囊泡。水疱更偏向性的发生在患者的躯干、上肢、锁骨区、面部、颈部，甚至口腔黏膜。在膝盖、足部和手部也有相关案例的报道［11］。与EBA 的症状相比，BSLE 的水疱通常不伴有炎症发生，且在愈后不留瘢痕或栗丘疹，但会出现皮肤色素的衰退现象。而与NDH 相比，BSLE 患者同样会出现瘙痒现象，但相对较为温和。相比EBA 这种慢性自身免疫缺陷病，BSLE 似乎更有可能实现完全治愈。

1.2 组织病理学诊断 研究发现，BSLE 的组织病理学变化与NDH、BP 和EBA 有太多相似之处；几乎所有的BSLE患者，皮肤表面的起疱或水肿均会伴随大量的中性粒细胞浸润，起疱的皮肤表层或中层的血管周围也会出现炎性渗入，且大量黏蛋白沉积在网状皮肤中，这一点被认为是BSLE 组织病理学的显著特征［12］。虽然黏蛋白也会出现在CLE 中，但显著的大量中性粒细胞浸润又是CLE 所不具备的特点。相比之下，EBA 的组织病理学要更为复杂，但在经典的表现形式方面，其缺少皮肤的炎性细胞浸润［13］。而与BP 相比，BSLE 的炎性细胞浸润仅仅存在大量的中性粒细胞，而缺乏淋巴细胞［14］。综合上述特征，BSLE 的组织病理学虽然与NDH、EBA 和CLE 等存在共同之处，但基于自身特征的多样化，从组织病理学角度还是可以将它们区分开。这也为BSLE 的准确诊断增加了基础资料。

1.3 免疫病理学诊断 研究显示，BSLE 的发病机制很可能与自身免疫抗体-Ⅶ型胶原蛋白抗体显著相关，这些抗体在基底膜地带与Ⅶ型胶原蛋白的Ⅰ型非胶原结构域和Ⅱ型非胶原结构域直接发生作用；Ⅶ型胶原蛋白是连接在表皮到真皮之间的锚定原纤维的主要组成成分；具体地说，NC1 直接与Ⅳ型胶原蛋白、层粘接蛋白-5 和纤维连接蛋白这些在致密板、透明板和角质细胞间发挥重要粘接作用的蛋白相互作用［15］。除了Ⅶ型胶原蛋白抗体这种自身免疫抗体之外，MOMEN 等［12］还在BSLE 患者体内发现层粘接蛋白-5、层粘接蛋白-6 和BP 抗原-1 等相应自身免疫抗体的存在。因此，从理论上说，抗原决定簇的扩散是导致这些抗原的自身免疫性发生的原因所在。

此外，研究发现几乎所有类型的免疫球蛋白均在BSLE 患者的真皮和表皮连接处沉积，其中IgG 最为常见，随后是IgA 和IgM［16］。这些抗体的沉积不仅在皮损处通过活检被检测出，在正常皮肤区也同样有发现，但对应的补体仅仅在病灶处组织被检测出。因此，从理论上便可说明，抗体介导的补体激活是BSLE 患者大疱形成的主要原因。为了证明Ⅶ型胶原蛋白的自身免疫抗体是BSLE 发病的起因，GRABELL 等［17］研究发现，来自BSLE 患者血清的Ⅶ型胶原蛋白抗体在体外会造成正常人皮肤的皮下层分裂。并且，这一结论在EBA 的相关模型中也同样得到了验证［18］。这便暗示了BSLE 和EBA 免疫病理间的相似性，使得区分它们变得愈发困难。然而，BSLE 和EBA 患者体内IgG 类抗体的浓度差异性可作为区分二者的标准。研究显示，BSLE 患者体内出现大量的IgG2 和IgG3 的沉积，而IgG1 和IgG4 对EBA 的诊断则更具参考性［19］。因此，BSLE的免疫病理学特点可作为该病诊断的参照标准之一。

1.4 免疫荧光和免疫电子显微镜法诊断 BSLE 典型的免疫病理学特征（自身免疫抗体沉积沿真皮和表皮连接处排列）还可以通过直接免疫荧光染色和免疫电子显微镜法检测。如前所述，抗体IgG、IgA、IgM 和相关补体元件通常会在BSLE 患者的真皮和表皮连接处被检测到，一般呈颗粒状或线性排列［20］。该法区别BSLE 与DH、BP 和EBA 的标准主要是根据标志蛋白类型、浓度以及所处位置的不同。例如，DH 患者的IgA 主要分布在真皮乳头层，而BSLE 患者IgA 主要分布在真皮和表皮连接处；EBA 患者IgA 和IgM量较BSLE 患者要少；而BP 患者与BSLE 患者相比，仅存在IgG 和C3 蛋白，而缺少IgA 和IgM 的表达［21-22］。因此，通过直接的免疫荧光染色和免疫电子显微镜法同样可以区分BSLE 与DH、BP 和EBA 等，从而达到正确诊断的目的。

1.5 ELISA 法诊断 就像BSLE 的许多方面一样，BSLE 患者和他们拥有的自身免疫性抗体之间存在显著的异质性。然而，通过免疫印迹法可以发现，来自BSLE 和EBA 患者的大多数血清具有与Ⅶ型胶原蛋白相似的145 kD 和290 kD 的自身免疫抗体谱［23］。这便难以将二者分开，新的检测手段必须使得BSLE 的诊断更快、更准确。而ELISA测定法是利用Ⅶ型胶原蛋白的I 型非胶原结构域和II 型非胶原结构域的表位抗原检测存在于患者血清中Ⅶ型胶原蛋白的循环性抗体。除此之外，用ELISA 测定法对IgG 自身抗体进行亚类分析可以显示出BSLE 和EBA 之间的差异。例如由KOMOROWSKI 等［24］改进的ELISA 检测方法显示，仅有37.7%的EBA 患者血清中存在IgG3 的存在。相反，通过此法，在BSLE 患者血清中却能检测到大量IgG2和IgG3 的表达。这与之前的结论（EBA 患者血清中存在大量IgG1 和IgG4 的表达，而BSLE 患者血清中存在大量IgG2 和IgG3 的表达）是一致的［19］。研究者高启健等［25］采用ELISA 和线性免疫印迹技术检测患者血清中的抗核抗体，评价和比较两种方法辅助诊断SLE 的性能，结果发现两种方法在SLE 中的诊断性能差异无统计学意义，联合应用两种检测方法具有重要的应用价值。这一结论在今后对BSLE 的诊断中同样具有积极的指导作用。

2 BSLE 的药物治疗

虽然BSLE 会表现出与SLE 相关的症状，但起疱出疹与SLE 的系统病变并不存在一致性。此外，通常用于治疗SLE 的治疗方法也不适用于BSLE［2］。例如在一些案例中，在传统的皮质固醇类药物的治疗下，BSLE 的出疹会变得更加严重，起到了适得其反的作用［26］。而氨苯砜的治疗对大多数BSLE 患者都显现出良好的效果，甚至是微小的剂量都会出现明显的治疗效果，但其毒性作用需要考虑［27］。除此之外，临床上其他药物，如多种免疫抑制剂或生物制剂也对BSLE 的治疗有一定效果。下面便对临床上针对该病的主要药物治疗方法进行综述。

2.1 氨苯砜 氨苯砜是一种在治疗麻风病上有显著疗效的药物。除此外，氨苯砜还能有效控制皮肤出疹症状。例如在NDH 和EBA 中，这些出疹伴随大量的中性粒细胞浸润，推测氨苯砜抑炎作用的机制为抑制中性粒细胞的活性和补体的激活［28］。虽然起疱出疹被认为是SLE 疾病的活动指数之一，但BSLE 的起疱出疹并不总是与SLE 病情的加剧相关联。因此，传统治疗SLE 的皮质类固醇药物对BSLE 患者并无显著改善作用。由于与NDH 有相似的组织病理学特征，BSLE 患者通常在出疹爆发时服用氨苯砜2 mg/（kg·d），并出现了显著改善。然而出疹状况的改善与BSLE 患者系统性表现的改善并无太大关联，氨苯砜也仅仅是对SLE 患者的出疹这一病症有显著疗效［29］。值得注意到是，在某些案例中，氨苯砜并没有改善BSLE 患者的起疱出疹，甚至有恶化的趋势。例如，有关BSLE 患者的报道显示，这些患者起初出现临床上类似于多形性红斑的病变，通过氨苯砜的治疗后病情却恶化。另外，怀孕的BSLE 患者不适合用此药治疗，氨苯砜的使用会出现溶血、肝、肾毒性等副作用［26］。因此，氨苯砜的临床使用要严格监测其毒性，合理规范使用才能发挥其最大功效。

2.2 皮质类固醇药物 皮质类固醇药物通常是被用于治疗或缓解SLE 患者临床症状的主要药物。该药物外用对SLE 患者的皮肤有很大改善。而该药物的治疗对大疱性的SLE 患者常常无效。甚至对某些SLE 患者而言，使用皮质类固醇药物会爆发出疹［30］。对于一些出现皮肤水疱性皮损的怀孕SLE 患者，在避免使用氨苯砜的情况下，大剂量的皮质类固醇药物却起到了满意的疗效［31］。鉴于氨苯砜的临床毒性作用，对于BSLE 患者而言，强的松（肾上腺皮质激素）的单独使用或者联合小剂量的氨苯砜使用可以作为治疗的一种选择。这些研究显示，当BSLE 患者对其他药物没有反应或者不适合时，皮质类固醇药物可以作为一种替代药物进行使用治疗。

2.3 抗体类药物 生物制剂，例如英利昔单抗、利妥昔单抗、阿那白滞素等已经被证明在治疗多种疾病，包括各种风湿病、肠胃病和皮肤病等有显著作用［32］。众所周知，B细胞分泌的自身免疫性抗体在SLE 的发病机制上占主导地位。因此，采用B 细胞消耗疗法治疗SLE 已成为一种新颖、有前途的方法［33］。近些年，研究最多的是利妥昔单抗，它是一种能与不成熟的记忆性B 细胞抗原CD20 发生反应的嵌合型单抗，并且已经被允许用于SLE 的治疗［34］。但临床上利妥昔单抗被用于治疗BSLE 的报道还十分罕见，仅有的报道显示，接受了免疫抑制剂和皮质类固醇药物的治疗后皮肤症状无显著改善的BSLE 患者，采用静脉注射利妥昔单抗，他们的皮肤病变在首次注射10 d 后有显著缓解，在第2 次注射15 d 后，皮肤病变情况消失［35］。这一结果显示，利妥昔单抗在治疗难治性BSLE 上存在很大的潜力，生物制剂类药物是今后研究治疗BSLE 药物的重点。

2.4 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种公认的治疗风湿性关节炎的有效药［36］。经证实，少许对常规药物治疗无效的BSLE 患者通过甲氨蝶呤的治疗却有较好的反应。此外，对41 例随机抽选的SLE 患者进行双盲实验发现，甲氨蝶呤对患者皮肤病变的控制率达到71%，显著高于采用强的松治疗的44%控制率［37］。另有研究［38］显示，甲氨蝶呤的单独使用能显著解决SLE 患者的皮损问题，受试者是一位40岁的女性SLE 患者，该患者皮肤的阳光暴露区伴随着大量的起疱出疹，在许多药物治疗无效的情况下，甲氨蝶呤的持续使用迅速、完整地解决了患者的皮损问题，且未发现副作用。由于BSLE 患者的症状与SLE 患者的皮损情况有一定相关性，因此，甲氨蝶呤有望成为替代氨苯砜治疗BSLE 患者皮损状况的有效药物，但目前研究较少，仍需进一步临床试验验证。

3 结语

BSLE 是一种多样化的疾病，必须重视每一位患者的起疱出疹情况，尤其是有SLE 病史的患者。尽管二者有太多相似性，但该病在临床表现、组织病理学特征上还是不同于狼疮患者常见的皮肤病表现。诊断方法上，组织病理学、免疫病理学、免疫荧光和ELISA 等方法的单独或联合使用均可达到有效确诊的目的，其中ELISA 法快速、准确，值得临床广泛应用。目前，对于BSLE 患者的治疗多基于对SLE 的研究，又因BSLE 患者表现症状的特殊性，尚未发现针对BSLE 的特效药物。传统治疗SLE 的皮质类固醇药物仅对少数BSLE 患者有效。氨苯砜对BSLE 的症状改善虽有效，但其毒性作用较大，不易把控，临床使用前需针对患者情况谨慎用药。虽有研究证实甲氨蝶呤可解决SLE患者的皮损状况，但对于BSLE 患者的研究报道较少，需进一步验证其疗效。生物制剂类药物，例如利妥昔单抗在BSLE 的治疗上有显著效果，且副作用小，为今后研究治疗BSLE 的重点，潜力巨大。因此，高效、准确的诊断是治疗BSLE 的前提，有效、规范的药物使用是治疗BSLE 的核心，二者有机结合，将为全面提高BSLE 疾病诊治的总体水平提供理论依据。