晚期胃癌内科治疗的研究进展

黄俊清，黄少欣，韦柳霞，张玉梅

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)

目前，晚期或转移性胃癌的主要治疗手段是化疗，化疗方案因为各种新型抗癌药物的不断出现而持续更新，这也使得晚期胃癌治疗有效率得到了进一步提高。同时，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，越来越多的靶向药物在胃癌的治疗中证明有效，如表皮生长因子受体抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂等。在众多靶向药物中，分子靶向药物治疗已经成为胃癌综合治疗的一项新选择，同时化疗联合分子靶向治疗在晚期胃癌治疗中也显示出良好的应用前景；此外，近年研究比较热门的免疫治疗也在胃癌治疗领域崭露头角。本文将结合最新文献，对晚期胃癌化疗、分子靶向治疗、免疫治疗进行综述。

1 晚期胃癌的化疗

晚期肿瘤患者化疗主要是为了减轻症状、延长生存期。大量研究和荟萃分析均提示全身化疗优于最佳支持治疗，化疗比最佳支持治疗可延长患者总生存期近6.7个月[1]。

1.1 一线化疗 一线化疗药物主要有以下几类：氟尿嘧啶类(5-FU、S-1、卡培他滨)、紫衫类(多西他赛、紫杉醇)、铂类(顺铂、奥沙利铂等)、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂等。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南及中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心指南推荐的方案均以氟尿嘧啶类联合铂类药物为基础的化疗方案。

V325研究发现，DCF方案(多西紫杉醇联合5-FU、顺铂)的中位总生存时间(mOS)、客观缓解率(ORR)优于CF方案(5-FU联合顺铂)，但该方案存在严重的不良反应[2]。为增强患者对该方案的耐受性，尝试对其进行改良。Van等[3]开展的研究显示，多西他赛、奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案具有更好的安全性，同时也有更高的ORR及更长的无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)，3或4级不良事件的发生率低于DCF方案，且多西他赛、奥沙利铂联合卡培他滨作为转移性胃癌一线治疗方案有很好的效果和耐受性。Shah等[4]发现，修改剂量的DCF方案毒性更小且同时改善了疗效。因此NCCN指南不推荐V325研究中使用的DCF方案用于晚期胃癌一线治疗，而把剂量修改的DCF方案或其他DCF改良方案作为替代方案纳入一线治疗。

在晚期胃食管癌一线治疗中卡培他滨和5-FU疗效相当，奥沙利铂和顺铂疗效相似[5]。XP方案(卡培他滨联合顺铂)ORR及OS均优于FP方案(5-FU联合顺铂)，但两种方案的mPFS无明显差异[6]，表明在晚期胃食管癌一线治疗中卡培他滨和5-FU一样有效。Al-Batran等[7]研究结果显示，FLO方案(5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂)与FLP方案(5-FU、亚叶酸钙和顺铂)相比，存在改善mPFS的趋势，二者OS无差异，但FLO方案比FLP方案毒性更低，且大于65岁的老年患者使用FLO方案优于FLP方案。由于超过半数的胃癌患者为70岁以上老年人，所以该研究意义重大，为70岁以上患者提供了有效且低毒的治疗方案。Hwang等[8]开展的一项比较卡培他滨单药与XELOX方案(卡培他滨联合奥沙利铂)一线治疗晚期胃癌老年患者的Ⅲ期研究结果显示，虽然两者OS无明显差异，但联合化疗的PFS较单药组延长，同时并未明显增加毒副反应，结果表明与卡培他滨单药相比，铂类为基础的联合化疗方案与该类患者的生存获益相关。

Moheler等[9]开展的对比卡培他滨联合伊立替康或顺铂治疗转移性胃或胃食管结合部腺癌疗效的Ⅱ期研究显示，虽然两种方案的ORR和mPFS无明显差异，但伊立替康组OS更长。Guimbaud等[10]比较了FOLFIRI方案(伊立替康、5-FU、亚叶酸钙)与ECF方案(表柔比星+顺铂+5-FU)一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效，虽然两者的mPFS及mOS无差异，但FOLFIRI组的治疗失败中位时间长于ECF组。FOLFIRI方案较ECF方案毒性更低、耐受性更好，所以该方案是晚期胃癌患者一线治疗的合理选择。Dank等[11]发现使用IF方案(伊立替康联合5-FU)或CF方案化疗患者的疾病进展时间和OS无明显差异，两种方案都可以作为晚期胃癌一线使用不含铂类治疗方案的可选方案。

研究表明S-1与顺铂联合组的mOS、mPFS均长于S-1单药组，证明SP方案(S-1联合顺铂)在晚期胃或食管胃结合部腺癌治疗中安全且有效[12]。而另一项对比CS方案(顺铂联合S-1)与CF方案疗效的研究显示两种方案患者的mOS相似，但CS方案的安全性更高[13]。Yamada等[14]研究结果发现SOX方案(奥沙利铂联合S-1)不管是PFS还是OS、ORR均与CS方案无明显差异，且不良反应发生率更低，因此SOX方案可代替CS方案作为晚期胃癌的一线治疗方案。

1.2 二线化疗 对于晚期胃癌的二线化疗更多的是推荐单药紫杉醇类或伊立替康，联合化疗可能会升高存活率但同时也增加了毒性。单药紫杉醇类或伊立替康与最佳支持治疗相比，提高了患者存活率，紫杉烷或伊立替康为基础的化疗方案可给患者带来同等的生存获益[15]。既往接受过以氟尿嘧啶为基础的化疗后失败的晚期胃癌患者，使用伊立替康或紫杉醇疗效无明显差异，两者均可用于晚期胃癌的二线治疗[16]。Ford等[17]发现使用多西他赛作为既往接受过铂类联合氟尿嘧啶化疗难治性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的二线化疗药物，不仅给患者带来了生存获益，而且改善了患者的生活质量。可见多西他赛可作为氟尿嘧啶联合铂类化疗难治性晚期胃食管腺癌患者的二线治疗。

2 分子靶向治疗

2.1 血管生成抑制剂 VEGF是一种特异性的促血管内皮细胞生长因子。抑制VEGF表达可抑制肿瘤血管的新生，从而抑制肿瘤生长。

2.1.1 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是特异性的VEGF受体2(VEGFR-2)拮抗剂。雷莫芦单抗单药在胃癌二线治疗中的疗效在研究[18]中得到了证明。接受过一线化疗后疾病进展的转移性胃或食管胃结合部腺癌患者，给予紫杉醇联合或不联合雷莫芦单抗治疗，联合化疗组的OS、PFS和ORR均高于紫杉醇单药组[19]。基于以上研究FDA批准雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇应用于一线接受过以铂类或氟尿嘧啶为基础的化疗后进展或难治性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。但雷莫芦单抗在晚期胃癌一线治疗的疗效却并不理想。Yoon等[20]发现雷莫芦单抗联合mFOLFOX6方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU)化疗与其单纯化疗相比ORR并未明显提高，两组PFS也无明显差异，但探索性暴露反应分析显示处于高水平的雷莫芦单抗暴露的患者有更长的OS。虽然雷莫芦单抗在一线治疗中效果不佳，但其在二线治疗中的疗效确切。2015年版的NCCN指南已推荐雷莫芦单抗联合紫杉醇作为首选的二线治疗方案，成为继曲妥珠单抗之后第二个用于晚期胃癌治疗的分子靶向治疗药物。

2.1.2 瑞戈菲尼 瑞戈菲尼是一种多激酶抑制剂，可全面作用于肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成及肿瘤微环境相关靶点，发挥多重抗肿瘤作用。研究发现，瑞戈菲尼可延长晚期胃癌患者的mPFS，而且瑞戈菲尼对于所有地区的患者都有效，但地域不同PFS也有差别[21]。目前瑞戈菲尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究正在计划当中。

2.1.3 呋喹替尼 呋喹替尼是新型高选择性VEGFR的小分子长效抑制剂。推荐剂量组ORR达32%，至少持续8周的疾病控制率达72%。因为现有的二线化疗方案仅能延缓疾病进展约2个月，而呋喹替尼联合紫杉醇初步证明可使患者的mPFS延长至4个月，并且安全性可接受[22]。

2.1.4 阿帕替尼 阿帕替尼是我国恒瑞公司自主研制的小分子VEGFR-2受体的酪氨酸激酶抑制剂。Li等[23]研究发现，口服阿帕替尼可以延长既往接受过至少二线以上化疗晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的mPFS和mOS，并且耐受性良好。2014年10月，阿帕替尼被我国食品药品监督管理局批准上市，成为全球第一个被证实用于晚期胃癌治疗安全有效的小分子抗血管生成口服靶向药物。

2.2 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的大分子跨膜蛋白，与表皮生长因子结合可启动细胞核内与细胞分裂相关的基因，促使细胞分裂增殖。由于其异常激活与肿瘤的发生、发展相关，所以成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一。目前有关该类药物在胃癌治疗方面的研究大多以失败告终，只有曲妥珠单抗被证明有效。

曲妥珠单抗是针对表皮生长因子受体2(Her-2)的单克隆抗体。研究表明曲妥珠单抗联合化疗(5-FU或卡培他滨加顺铂方案)的疗效优于单纯化疗[24]。该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗作为Her-2阳性晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌患者标准一线治疗的地位。曲妥珠单抗成为FDA批准的第一个用于晚期胃癌分子靶向治疗药物，也是第一个被NCCN指南推荐用于晚期胃癌一线治疗的靶向药物。且研究发现增加曲妥珠单抗的剂量并未提高疗效[25]。

2.3 抗Claudin18.2(CLDN18.2) CLDN18.2是紧密连接蛋白，主要在胃癌细胞和其转移组织细胞中表达，参与肿瘤的发生发展。IMAB362是一种新型重组嵌合型抗CLDN18.2单克隆抗体，其在晚期胃癌治疗中有一定疗效。IMAB362联合一线化疗能显著改善CLDN18.2阳性胃或胃食管结合部腺癌的患者PFS和OS，并且安全性良好；亚组分析发现CLDN18.2表达越高，患者的生存获益就越明显[26]。抗CLDN18.2治疗将来可能成为Her-2阴性的晚期胃癌患者的新选择。

3 免疫治疗

免疫检查点抑制剂主要通过阻碍受体与其配体相互作用，使人体内细胞免疫系统激活杀伤肿瘤细胞。目前研究比较透彻的免疫检查点分子包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)。

3.1 抗CTLA-4 伊匹单抗通过抑制CTLA-4受体与配体的相互作用，增强T细胞活化和效应T细胞活性的单克隆抗体。Bang等[27]发现，接受伊匹单抗治疗晚期胃或食管胃结合部癌患者的OS和PFS有明显改善。

3.2 抗PD-1/PD-L1 PD-1是表达于T细胞表面的抑制性受体，而PD-L1是其特异性配体之一。抗PD-1/PD-L1的抗体通过阻碍肿瘤表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，使T细胞激活杀伤肿瘤细胞。目前抗PD-1的代表药物是纳武单抗和帕姆单抗，抗PD-L1的代表药物是阿特珠单抗和阿维鲁单抗(Avelumab)。

纳武单抗联合或不联合伊匹单抗治疗晚期和转移性胃癌的Ⅰ、Ⅱ期研究显示，联合治疗组的ORR高于纳武单抗单药组，而且发现PD-L1表达高的患者获益更优[28]。帕姆单抗治疗PD-L1阳性复发或转移性胃或胃食管腺癌患者，不仅具有抗肿瘤活性，而且安全性良好[29]。无论是帕姆单抗单药还是联合一线化疗所取得的疗效均较好，且疗效与PD-L1表达无关，但队列2的PD-L1阳性胃癌患者的缓解率更高；在接受过两线及以上治疗的晚期胃或胃食管结合部癌患者中，帕姆单抗具有较好的抗肿瘤活性，帕姆单抗或许可作为晚期胃癌的三线治疗用药[30]。另一项研究发现，纳武单抗三线及以上治疗晚期胃或胃食管交界部癌具有一定的疗效，且安全性良好；纳武单抗的疗效与PD-L1表达的相关性不明显[31]。日本和FDA都已批准纳武单抗和帕姆单抗用于晚期胃癌的治疗。PD-L1表达与疗效的关系结果不一致，可能是因为研究存在的局限性或需要进一步研究寻找更佳的生物标志物指导免疫检查点抑制剂的应用。但也有研究结果显示帕母单抗未明显改善患者的OS和PFS，Avelumab与化疗相比并未改善患者的OS。以上研究的失败也表明胃癌免疫治疗任重而道远。

目前，化疗仍是晚期胃癌治疗的首选；靶向治疗是胃癌晚期治疗的重要手段，但由于缺乏特定分子标志物筛选优势人群，大部分靶向药物并未取得令人满意的结果。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入和分子靶向药物作用机制的深入研究，将来根据特定分子标志物以及临床特征来确定优势人群不是难题。免疫治疗是近年兴起的也是目前研究比较热门的肿瘤治疗模式，免疫检查点抑制剂也在晚期胃癌治疗方面初现疗效。在不久的将来，晚期胃癌治疗方案的选择将更加多元化，有效率显著提高，患者获得长期生存的愿望终将实现。