失匹配负波在评估脑外伤所致精神障碍严重程度中的运用

李豪喆，刘露，张盛宇，陈琛，刘超，樊慧雨，邢燕，戴婧，张钦廷，蔡伟雄

（1.司法鉴定科学研究院 上海市法医学重点实验室 司法部司法鉴定重点实验室 上海市司法鉴定专业技术服务平台，上海 200063；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310000；3.上海市浦东新区精神卫生中心，上海200124）

创伤性脑损伤除了引起脑内血肿、脑挫裂伤、轴索损伤等脑实质性损伤外，还会引起认知功能损害[1-2]、情感障碍[3-4]、记忆障碍[5]、人格改变[6]、精神病性症状[7]等精神障碍。FANN等[8]研究发现，有34%的轻度脑外伤患者和高达49%的中、重度脑外伤患者会出现精神障碍。虽然脑外伤所致精神障碍与脑外伤的严重程度、损伤性质、损伤部位等多因素有关，但脑外伤所致精神障碍的症状与具体损伤部位的相关性目前尚不明确[9]。据现有影像学检查技术无法发现脑震荡患者存在明确的脑实质性损伤，但仍有部分脑震荡患者会出现持续的精神症状[10-11]。随着创伤性脑损伤患者的增加，脑外伤所致精神障碍者精神伤残评定已成为法医精神病学鉴定中日益关注的问题[12]。在精神伤残评定中，一些被鉴定人为获取更多的利益和赔偿，常常会伪装或夸大其精神症状，而目前针对脑外伤所致精神障碍的客观评估技术相对匮乏，导致鉴定主观性较大，鉴定意见容易受到质疑。

事件相关电位（event-related potential，ERP）反映了大脑处理信息过程中神经电生理的变化，是大脑对外界刺激进行信息加工的过程，能有效地评估理解、注意、选择、做出决定、判断、辨识、部分语言功能等。研究[13-14]发现，脑外伤患者ERP的潜伏期和波幅会出现明显异常。同时，ERP在抑郁障碍[15]、精神分裂症[16-17]等精神障碍者中也存在异常。失匹配负波（mismatch negative，MMN）是ERP的成分之一，是100～250ms出现的负波，反映了非注意条件下大脑对信息加工处理的过程，是被试对标准刺激和偏差刺激自动识别的过程[18]。SUN等[19]研究发现，MMN可以反映脑外伤患者社会功能恢复的情况。JI等[20]研究发现，MMN可以作为轻度认知损害的生物学标志物。MOWSZOWSKI等[21]研究发现，轻度认知损害患者颞叶MMN波幅降低。MMN在抑郁障碍[22]、双相障碍[23-24]、精神分裂症[24-25]、人格障碍[23]等精神障碍中会出现潜伏期延长、波幅下降等异常表现。JAHSHAN等[26]进一步研究发现，精神分裂症患者MMN的波幅降低较双相障碍患者更为明显。

综上所述，MMN在评估认知功能损害、人格改变、情感障碍、精神病性症状等精神症状中有一定的运用价值，而上述症状也是脑外伤所致精神障碍的主要症状。同时，由于MMN是对信息非注意加工的过程，相较于其他ERP成分，MMN具有操作相对便捷、对被试合作要求相对较低的优势。因此，本研究将探索MMN在评估脑外伤所致精神障碍严重程度中的运用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例组：选取2017年1月—12月在司法鉴定科学研究院进行精神伤残评定的被鉴定人，共纳入35名。入组标准：（1）年龄为18～65周岁；（2）右利手；（3）符合《ICD-10精神与行为障碍分类》中器质性（脑外伤）精神障碍的诊断标准；（4）道路交通事故伤后6个月及以上；（5）入组前未服用过精神科药物；（6）理解研究内容并签署知情同意书。排除标准：（1）符合《ICD-10精神与行为障碍分类》中其他精神障碍的诊断标准；（2）乙醇和（或）物质依赖者；（3）有精神疾病家族史；（4）既往有脑外伤史或脑器质性疾病；（5）有严重躯体疾病，如脑血管病、癫痫、严重糖尿病、中重度营养不良以及其他严重神经系统、心、肝、肾、内分泌、血液系统等躯体疾病；（6）有听力障碍等影响听觉的疾病。

正常对照组：来自司法鉴定科学研究院的健康志愿者，共纳入24名。入组和排除标准：（1）年龄、性别构成比、受教育程度与病例组匹配；（2）右利手；（3）有足够的视听水平以完成研究必需的检查；（4）排除有精神疾病及精神疾病家族史；（5）排除有脑血管疾病、脑外伤史、颅脑手术史以及严重躯体疾病；（6）排除有听力障碍等影响听觉的疾病。

所有受试者均知晓并签署知情同意书。本研究通过司法鉴定科学研究院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

使用简明国际神经精神访谈（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI）中文版对被鉴定人进行诊断评估，确认其符合《ICD-10精神与行为障碍分类》中脑外伤所致精神障碍的诊断标准，并且不符合其他诊断。研究人员收集病例组及正常对照组的人口学及病史资料，使用日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）及社会功能缺陷筛选量表（Social Disability Screening Schedule，SDSS）对被鉴定人进行评估，并进行ERP检查。

1.3 ERP检查

被试坐在安静的屏蔽室内，保持清醒状态，全身肌肉放松，闭眼或双眼平视计算机屏幕中心，集中注意力等待刺激出现。使用NeuroScan脑电生理系统（澳大利亚Compumedics Neuroscan公司）对被试进行ERP检查。以双耳后乳突为参考电极，电极与皮肤间阻抗＜5kΩ，同时记录水平眼电和垂直眼电，宽带设为0.1～200Hz，采样频率为1000Hz。

采用传统的Oddball试验模式，被式双耳呈现刺激声音共1 000个，标准刺激为80%，偏差刺激为20%。其中：标准刺激声音的频率为1 000 Hz，强度80dB，持续时间75ms，共800个；偏差刺激声音的频率为1000Hz，强度60dB，持续时间75ms，共200个；刺激间隔为600ms。

1.4 数据处理和分析

使用Curry Neuroimaging Suite 7.0软件进行ERP数据采集和处理，采用在自发脑电状态下连续采样的方式，收集Fz、FCz、Cz和Pz的数据，后期通过软件去除眼电等伪迹，叠加平均后得出所需结果。MMN潜伏期为从刺激开始到200ms左右波峰最大点的时间，波幅为波峰到基线的距离。

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。数据均采用的形式表示。使用单样本科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验（one-sample Kolmogorov-Smirnov test）对数据进行正态性检验。采用Levene检验进行方差齐性检验。采用χ2检验对性别构成比进行检验。采用t检验对两组年龄、教育程度、ADL评分、SDSS评分、波幅及潜伏期等进行检验。采用Pearson相关分析对ADL及SDSS评分与MMN潜伏期和波幅之间的相关性进行检验。以ADL评分（x1），SDSS评分（x2），Fz的波幅（x3）和潜伏期（x4），FCz的波幅（x5）和潜伏期（x6），Cz的波幅（x7）和潜伏期（x8），Pz的波幅（x9）和潜伏期（x10）为协变量，是否患有脑外伤所致精神障碍为因变量（y），进行Logistic回归分析，对被试是否患有脑外伤所致精神障碍进行回归拟合。采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 人口学数据分析

病例组的35名被鉴定人中，有3名因无法完成ERP检查而退出本研究，最终32名被鉴定人完成本研究。正常对照组共入组24名健康对照，全部完成检查。

病例组和正常对照组在年龄、性别构成比及受教育年限之间差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 病例组和正常对照组人口学资料、量表及MMN数据比较 （±s）

表1 病例组和正常对照组人口学资料、量表及MMN数据比较 （±s）

images/BZ_58_206_1660_2269_1714.png年龄/岁性别/例32.96±12.1035.63±8.700.960 0.872 0.341 0.350男女受教育年限/年ADL/分SDSS/分潜伏期/ms Fz FCz Cz Pz波幅/μV Fz FCz Cz Pz 1516 9 16 12.84±5.5210.94±3.451.5210.135 14.58±0.5819.72±4.635.390＜0.001 0.17±0.383.50±2.626.182＜0.001 196.17±29.06224.38±31.433.4310.001 197.71±29.37225.81±28.503.5780.001 195.08±30.78225.34±32.513.5260.001 195.87±35.72225.78±34.433.1290.003-3.96±1.80-3.44±1.461.1770.244-3.37±1.56-3.23±1.500.3180.752-2.74±1.58-2.80±1.550.1540.878-1.86±1.12-1.84±1.520.1120.911

2.2 量表及MMN数据比较

病例组ADL及SDSS评分分别为（19.72±4.63）及（3.50±2.62）分，正常对照组ADL及SDSS评分分别为（14.58±0.58）及（0.17±0.38）分，两组间ADL和SDSS评分的差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

病例组Fz、FCz、Cz和Pz的潜伏期分别为（224.38±31.43）、（225.81±28.50）、（225.34±32.51）和（225.78±34.43）ms，正常对照组Fz、FCz、Cz和Pz的潜伏期分别为（196.17±29.06）、（197.71±29.37）、（195.08±30.78）和（195.87±35.72）ms，两组间差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

病例组Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分别为（-3.44±1.46）、（-3.23±1.50）、（-2.80±1.55）和（-1.84±1.52）μV，正常对照组Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分别为（-3.96±1.80）、（-3.37±1.56）、（-2.74±1.58）和（-1.86±1.12）μV，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

2.3 MMN与ADL及SDSS评分的相关性分析

病例组Fz、FCz、Cz和Pz的潜伏期与ADL及SDSS评分之间均呈正相关（P＜0.05），Fz、FCz、Cz和Pz的波幅与ADL及SDSS评分之间均无相关性（P＞0.05），详见表2。

表2 病例组MMN与ADL及SDSS评分的相关性

2.4 Logistic回归分析

以ADL评分，SDSS评分，Fz、FCz、Cz和Pz的波幅和潜伏期为协变量，是否患有脑外伤所致精神障碍为因变量，进行Logistic回归分析（p为被试是否患有脑外伤所致精神障碍的概率），得到以下方程：

进行指数变换后，得：

该回归方程的Cox-SnellR2和NagelkerkeR2分别为0.744和1.000，表示该方程拟合度较好。

3 讨 论

本研究发现，脑外伤所致精神障碍者Fz、FCz、Cz和Pz潜伏期较正常对照显著延长，该结果与既往MMN在精神疾病中的发现[21-25]基本一致。MMN在昏迷患者和器质性精神障碍者中存在异常，如：DALTROZZO等[27]发现，MMN可以预测昏迷患者的觉醒状态；PEKKONEN[28]研究发现，阿尔茨海默病患者MMN曲线下面积随着刺激间隔的增加而减少；额颞叶痴呆患者的MMN会出现明显异常[29]。在常见的精神疾病中，MMN也有一定的应用价值，如精神分裂症患者MMN的潜伏期延长、波幅下降[30-31]，双相障碍患者会出现MMN潜伏期延长和波幅下降[32]。进一步研究[26]发现，与双相障碍患者相比，精神分裂症患者MMN波幅的下降更为显著。但本研究发现，脑外伤所致精神障碍者Fz、FCz、Cz和Pz的波幅与正常对照之间差异无统计学意义，这与上述研究结果存在一定差异。

MMN是ERP的重要成分之一[33]，经典的听觉MMN范式为让被试两只耳朵分别听声音，只注意一只耳朵听到的声音，并对小概率刺激做出反应，忽视另一耳朵的声音，结果发现，无论注意与否，在100～250ms，小概率刺激均比大概率刺激引起更大波幅的负波，即使在两种刺激都不注意的情况下也会出现MMN。MMN反映的是大脑对刺激差异的无意识加工的过程，表明大脑能够对不同刺激自动做出不同的反应，对信息进行自动加工[34-35]。因此，本研究发现的脑外伤所致精神障碍者MMN中Fz、FCz、Cz和Pz潜伏期延长，可能说明脑外伤所致精神障碍者对信息的自动加工和处理能力所需的时间较正常人群明显增加，提示其脑功能存在一定程度的损害。JACOBSEN等[36]研究发现，MMN反映了听觉信息的感觉记忆机制，重复出现的标准刺激会在特定部位形成记忆痕迹，每次听觉信息输入后，大脑会自动将其与已形成的记忆痕迹进行比较，如果输入的听觉信息与记忆痕迹匹配（即标准刺激），则不会产生MMN，如果输入的听觉信息与记忆痕迹失去匹配（即偏差刺激），则会产生MMN。也有研究[37]认为，MMN反映的是皮质神经元的输入更新活动。因此，本研究发现的脑外伤所致精神障碍者MMN潜伏期的延长，可能是由于患者提取记忆信息和匹配记忆信息的时间明显延长，提示脑外伤所致精神障碍者存在脑功能的损害。NAATANEN等[35]研究发现，MMN是在初级听觉皮质，即颞叶皮质及其附近区域产生的；KROPOTOV等[38]发现，MMN是源于Brodmann分区系统的22区和42区；OPITZ等[39]通过联合运动ERP和功能性磁共振成像（functional mag⁃netic resonance imaging，fMRI）发现，MMN起源于右侧颞下回，偏差刺激检测、分析和加工的区域为颞区听觉皮质，最终产生MMN的区域为额叶皮质。因此，目前认为MMN的脑内源为听觉皮质和额叶皮质。本研究采用的是听觉刺激的oddball实验范式，分贝的差距较小，如果部分患者存在听觉皮质的脑功能损害，则可能导致对上述声音刺激的辨识度下降，从而导致波幅下降，这可能是本研究发现脑外伤所致精神障碍者与正常对照之间波幅差异无统计学意义的原因。目前除了常见的听觉刺激外，颜色、形状、亮度等简单的视觉刺激的偏差也可以诱发MMN[40-41]，甚至如表情等复杂的视觉刺激的偏差也可以诱发MMN[42]，并有研究[43]发现，抑郁障碍患者视觉MMN波幅出现显著减小甚至缺失。因此，在后续研究中可以考虑联合采用视觉和听觉刺激以排除单一感官刺激的局限性。

本研究发现，脑外伤所致精神障碍者ADL及SDSS评分高于正常对照，即脑外伤所致精神障碍者日常生活能力和社会功能存在明显损害，Fz、FCz、Cz和Pz的潜伏期与ADL及SDSS评分呈正相关。虽然目前脑外伤所致精神障碍的发病机制有待进一步明确，评估脑外伤所致精神障碍的客观指标尚不完善，但功能评定量表是目前用于评估脑外伤所致精神障碍严重程度较为常用的方法。ADL主要用于评估被试日常生活能力，SDSS是用于评估被试社会功能缺陷的常用量表，《人体损伤致残程度分级》中日常生活能力及日常生活有关的活动能力是评定脑外伤所致精神障碍者精神伤残等级的重要标准之一。研究[2]发现，ADL及SDSS可以有效评估脑外伤所致障碍者的严重程度；TEMKIN等[44]研究发现，日常生活及社会功能可以更好地反映脑外伤后的功能损害程度。因此，上述研究结果提示，MMN潜伏期越长，脑外伤所致精神障碍者日常生活能力和社会功能损害越严重，从而在一定程度上反映出其脑外伤所致精神障碍的症状越为严重。本研究经过Logistic回归分析进行拟合，得到了拟合程度较好的方程，可以用于初步预测被试是否患有脑外伤所致精神障碍。上述结果均提示，MMN可以作为初步评估和判断脑外伤所致精神障碍的客观指标。

然而，本研究还存在以下不足之处：（1）由于本研究纳入的被试均未服用过精神科药物，同时考虑到被试在整个研究过程中的配合程度，最终仅纳入了症状较轻的脑外伤所致精神障碍者，因此不能完全反映MMN在脑外伤所致精神障碍者中的运用价值；（2）本研究的样本量相对较少，后续将扩大样本量，进行更全面的研究；（3）本研究使用的ERP成分较为单一，后续将联合运用多种ERP成分，开展深入的研究。

综上所述，本研究发现MMN的潜伏期可以作为潜在的评估脑外伤所致精神障碍严重程度的指标，即MMN潜伏期越长，提示脑外伤所致精神障碍的症状可能更为严重，联合运用ADL、SDSS和MMN可以作为初步判断脑外伤所致精神障碍的客观指标。