FoxO3a参与腹主动脉瘤发病相关机制的研究进展

陆伟灵，丁荣明，王东泰，钟高俊，温中毓，谢东明，谢家和

(1赣南医学院，江西赣州341000；2赣南医学院第一附属医院)

腹主动脉瘤(AAA)是指腹主动脉扩张超过正常直径50%或> 3 cm，大多数AAA位于主动脉分叉处近端的肾下主动脉[1,2]。目前AAA缺乏有效的治疗药物，患者多需要外科手术或介入治疗，因此探索AAA的发病机制对其防治具有重要意义。血管稳态是生物及器官活动的重要基础，在维持血管的正常生理功能中发挥重要作用，血管稳态失衡主要表现为血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡、炎症、细胞外基质(ECM)降解、氧化应激及自噬紊乱等。腹主动脉血管主要由内皮、平滑肌、成纤维细胞和基质等构成，因此AAA的发病与血管稳态失衡有关，而叉头框O类转录因子3a(FoxO3a)在血管稳态失衡中发挥重要作用。本文就FoxO3a参与AAA发病的相关机制作一综述。

1 FoxO3a的生物学特性

FoxO蛋白是胰岛素信号通路的最终效应因子，该蛋白失调与胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病的发病有关。FoxO蛋白是一种长寿蛋白，能通过转录调控相关基因的表达而参与机体免疫系统功能紊乱，并可作为胰岛素和胰岛素样生长因子信号转导途径下游的关键调节蛋白，参与细胞周期停滞和细胞凋亡等过程[3]。FoxO由FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6组成，其中FoxO3a的活性主要受磷酸化、乙酰化等翻译后修饰的严格调控。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)磷酸化途径是调节FoxO3a磷酸化的主要途径，如FoxO3a磷酸化后定位于细胞质中则可导致FoxO3a转录活性减弱，去磷酸化后定位于细胞核则其转录活性增强[3]。研究表明，FoxO3a可能参与动脉粥样硬化的形成[4]，亦与糖尿病心功能不全[5]、心肌肥厚[5]、心肌缺血损伤[6,7]等疾病的发生有关。近年来一些研究表明，转录因子FoxO3a 还参与调节VSMC衰老及凋亡、基质金属蛋白酶(MMP)降解、血管炎症等[4,8,9]，提示FoxO3a与多种心血管疾病的发生有关。

2 FoxO3a参与AAA发病的相关机制

2.1 促进VSMC凋亡 VSMC凋亡增加是AAA的重要病理特征，VSMC缺失可导致腹主动脉瘤样扩张甚至破裂。FoxO3a对细胞凋亡的作用因细胞种类及病理状态的不同而有所差异，甚至具有相反的作用。目前大部分研究认为，FoxO3a主要通过Akt/FoxO3a的磷酸化途径促进VSMC凋亡[3,4]。Tucka等[10]通过基因芯片技术研究发现，FoxO3a及其相关的多种促凋亡基因在VSMC应激过程中表达明显升高，表现为促进VSMC凋亡作用，降低FoxO3a活性可减少VSMC凋亡，从而抑制血管重塑。另有研究证实，FoxO3a可促进VSMC凋亡，增加血管重构，其机制可能与激活MMP-13有关，MMP-13抑制剂可以减少细胞凋亡，并延缓血管重构[4]。FoxO3a通过促进VSMC凋亡而导致血管稳态失衡，可能参与了AAA的发病。

2.2 抑制氧化应激和VSMC衰老 氧化应激是AAA形成的重要机制之一，可引起大量活性氧簇形成及炎症反应，同时可通过调节MMP水平而促进VSMC凋亡，进而损伤血管，导致动脉瘤样扩张[11]。同样，氧化应激也能促进血管内皮细胞和VSMC的衰老[12]。有研究报道，AAA癌组织的氧化应激水平明显高于癌旁正常组织，AAA患者外周血氧化应激水平也明显升高[13,14]。在心肌细胞中，FoxO3a表现为抗氧化应激作用，可以抑制心肌肥厚及减轻缺血-再灌注损伤[6]。在心肌微血管内皮细胞中，FoxO3a可以促进低氧应激诱导的氧化应激反应和细胞凋亡，沉默FoxO3a可以减少细胞活性氧簇的形成并降低细胞凋亡水平[15]。目前，FoxO3a对VSMC氧化应激的调节作用尚未见明确报道。但是Li等[16]研究发现，太白楤木皂苷可通过激活FoxO3a和Nrf2途径，增加其下游多种抗氧化剂如锰超氧化物歧化酶(MnSOD)和过氧化氢酶等表达，从而减轻D-半乳糖诱导的大鼠衰老。而Li等[17]在血管相关疾病的研究中发现，FoxO3a可促进MnSOD表达，从而影响老年大鼠的VSMC功能。Jin等[18]研究发现，生长停滞特异性蛋白6可通过调节PI3K/Akt/FoxO3a信号通路而延迟VSMC衰老，且这种效应可以被PI3K抑制剂阻断。因此，FoxO3a可能通过抑制血管氧化应激而影响老年大鼠VSMC功能及其衰老，这是否是AAA发病的一种保护因素仍有待进一步研究。

2.3 促进血管ECM降解 MMP表达异常升高可以过度降解血管ECM，从而导致血管壁弹性下降，参与AAA的发生，是AAA发病的危险因子。氧化应激和炎症细胞浸润能上调MMP表达，使ECM降解增加[19]。动物研究显示，MMP-2、MMP-9表达增加可促进AAA的发展，相反则表现为抑制作用[20]。MMP-2是FoxO3a的靶蛋白之一，下调FoxO3a的转录活性可抑制MMP-2表达，减少血管内皮细胞增殖，从而抑制血管重构；FoxO3a激活后可引起MMP-2表达升高，并促进血管ECM降解，从而损伤血管功能，并且这种改变可被MMP抑制剂逆转[21]。另有研究报道，FoxO3a激活诱导VSMC凋亡和ECM降解的部分原因与其促进MMP-13激活有关[4]。因此，FoxO3a可通过增加MMP表达而促进ECM降解和VSMC凋亡，从而引起血管稳态失衡，最终参与AAA的发生与发展。

2.4 诱导调节自噬 AAA的发病与自噬异常也有密切关联。自噬参与调节VSMC存活、增殖、迁移及基质分泌等多项生理功能[22]，自噬的过度与不足均可导致AAA的发生[23]。研究证实，FoxO3a可通过调节自噬水平而参与心肌损伤和心脏微血管内皮细胞凋亡，上调和沉默FoxO3a表达均可影响细胞自噬[24,25]。目前关于FoxO3a调节自噬水平而参与心血管疾病的病理过程及相关机制均报道较少，尤其是对VSMC功能的影响未见报道。但自噬异常参与了AAA的发生与发展，而FoxO3a可调节自噬水平，虽无无直接证据证明FoxO3a通过调节自噬水平而参与AAA的发生与发展，但其中关联值得深入研究。

2.5 参与VSMC表型转换 正常人动脉血管壁VSMC以增殖和迁移能力差的收缩表型为主,主要功能是维持血管弹性和收缩血管。VSMC从收缩表型到合成表型的表型转换，不仅可以增强VSMC的迁移和增殖能力，还可以促进ECM相关蛋白合成，使血管发生病理及功能改变。VSMC从收缩表型转变为合成表型，其特征在于VSMC的去分化及向新内膜迁移[26]。研究表明，FoxO3a通过调节心肌素相关基因转录而参与VSMC的表型调节，进而参与维持血管稳态[26]。Zhong等[27]发现，FoxO3a可通过调节VSMC的表型转换而促进VSMC再分化。此外，FoxO3a磷酸化可抑制apelin诱导的MMP-2活化和VSMC迁移[21]。VSMC表型转换参与了多种心血管疾病的发生，其在AAA发病中的作用越来越受到重视。研究证实，FoxO3a通过调节VSMC表型转换而影响血管稳态，可能在AAA的发生过程中有重要作用，提示临床可通过寻找抑制VSMC表型转换的方法来预防AAA发生或延缓其疾病进展[28]。

2.6 促进血管炎症 炎症对血管具有渗透破坏作用，血管慢性炎症浸润是AAA发生的重要因素，其中以巨噬细胞浸润为主[19,29]。目前研究发现，FoxO3a的磷酸化/去磷酸化途径均可调节肺结核中巨噬细胞的存活[30]，但目前关于该磷酸化途径对血管炎症方面影响的报道较少。有研究报道显示，FoxO3a能通过乙酰化/去乙酰化途径调节血管炎症[9]。目前FoxO3a调节血管炎症的研究较少，其通过促进血管炎症而参与AAA发病的相关机制仍需深入研究。

综上所述，FoxO3a可以通过促进VSMC凋亡和血管ECM降解、抑制氧化应激和VSMC衰老、诱导调节自噬、参与VSMC表型转换、促进血管炎症反应等途径影响血管稳态，从而参与AAA的发生。对FoxO3a功能及其调控血管稳态的相关机制进行深入研究，探究其参与AAA发生的相关机制，对AAA的防治具有重要意义。