特发性肺纤维化治疗研究进展

2019-02-12肖顺琼唐志宇

实用中医药杂志 2019年4期

尚鑫，肖顺琼，唐志宇

（1.重庆医科大学2016级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属永川中医院，重庆 402160）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指在缺乏明确病因的情况下出现肺损伤，且渐进性加重，最终导致呼吸衰竭和死亡的肺间质性疾病。IPF的发病机制尚不明确，可能与遗传因素、环境暴露等相互作用引起肺泡上皮细胞损伤，肺异常修复导致的纤维增生有关。表现为咳嗽、不可逆性呼吸困难、肺功能下降及呼吸衰竭等，影像检查示支气管扩张的双侧网状混浊及胸膜下的蜂窝状改变，影像检查不典型者需行肺活检确定其病性[1]。

《丹溪手镜·肺痿肺痈肠痈》谓“小便难，大便如豚脑，唾血，上气喘满，脉虚数”为“不治证”[2]。流行病学研究表明，近半患者3年生存率为34%，5～10年生存率仅为19%，中位生存期为3年[3-4]。

1 现代医学治疗

抗纤维化药物治疗：①吡非尼酮和多蛋白激酶抑制剂Nintedanib可抑制成纤维细胞增殖[5-6]，PFD在中国治疗试验中样本量小和证据不足。②干扰素具有抗纤维化、抗细胞增生等特点[7]，但无法避免严重不良反应的发生[8]。

抗炎药物治疗：①研究显示类固醇激素对IPF生存率无积极作用，副作用大，欧美等国家2002年在IPF临床指南上不再推荐其作为主要治疗药物[9-10]。②环磷酞胺、硫唑嘌呤等免疫调节药物在治疗的同时带来骨髓抑制和膀胱癌等严重的副作用也饱受争议，临床应用较少。

抗氧化治疗：N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效抑制IPF肺部组织中肺泡上皮细胞向肌成纤维细胞转变[11]，目前临床运用较多、安全可靠，但单一使用对其症状及病理学无改善。

基因治疗：是目前研究热点，尚无大的进展。

非药物治疗：①机械通气治疗可临时缓解症状，但生存期无明显延长。②肺移植手术作为有效延长生命的唯一方式。肺移植术后整体生存率较低，肺源稀缺，费用昂贵，风险高，临床可实施性低。

目前未发现可逆转IPF肺纤维化进程的有效手段，且治疗方式较为局限，据IPF患者6个月以上治疗研究，最终mate分析结果显示，相对于西医治疗，中西药联合治疗效果更佳，可明显延缓病情发展，改善肺功能、氧合指数等指标，提高患者生活质量[12]。

2 中医论治

在“肺痿”、“肺痹”、“喘证”、“咳嗽”、“肺胀”等病名描述中，多数学者认为“肺痹”、“肺痿”与IPF更加相关[13-14]。IPF发展早、中期多见痰瘀阻络，属“肺痹”范畴。《素问·痹论》曰：“……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”又云：“肺痹者烦满喘而呕。”[15]后期气阴耗伤，津枯叶焦，肺叶萎弱不用，属“肺痿”范畴。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》谓：“息摇肩者，心中坚；息引胸中上气者，咳；息张口短气者，肺痿唾沫。”[16]关于肺痿、肺痹等的记载很难涵盖所有的间质性肺病，因此用一个病名而论其治则治法或病因病机值得商榷。

IPF病位在肺，居于上焦，与脾、肾有关。在从肺痹至肺痿的病史演变过程中，本虚存在病程始终，除肺气虚损外，《类证治裁•喘证》云“肺为气之主，肾为气之根”。王书臣首次提出“源出下焦，病本在肾”，概括其病因病机为肺肾两虚、阴阳失衡、肺络痹阻、外感引触[17]。易感人群多为有肺系基础病史、老年人及先天禀赋不足者。卢绪香等[18]认为肺痹的发生与肺毒密切相关，痰瘀毒邪痹阻于肺，伏而待发。外邪引触而发则肺失宣降，表现为咳嗽、气短。崔云等[19]认为肺痹日久，气血渐损，痰生血滞，逐渐演变成痰瘀阻络、气血不利、脉络失养之肺痿，终致肺失所主，宗气外泄而亡，肺痹与肺痿可相互转换。多数学者认为IPF常因感风、寒、热等外邪兼内有水饮起病，病机核心为气（阴）虚血瘀，特征以虚实夹杂多见，病理产物有瘀血、痰湿、郁热等[20-22]。而其中的瘀血类似干血[23]，治以活血通络、化痰除痹、益气养阴、扶正祛邪为主。

中医除与现代医学辨病相同外，还具有整体性病理概念“证”，运用矛盾分析法对“证”进行辨识[24]。徐飞等[25]统计IPF常见中医证型以气（阴）虚夹有痰瘀痹阻证为主。张纾难等[26]总结常见证候依次为肺肾气虚证、心气虚证、气滞血瘀证、肺气阴两虚证和肺脾气虚证。

IPF慢性迁延期是病情的危重阶段，以虚实夹杂为特征，临床证型难以统一，应分期辨证，标本兼顾，整体调节。治法当补虚泻实，通补兼施，以扶正固本为主，兼以祛瘀通络，化痰止咳。

3 中医治疗

单味药物。黄芪具有益气固表，助脾之精微举于胸中。其主要成分黄芪多糖可有效降低IL-4含量，同时提高干扰素γ及细胞坏死因子α含量，缓解大鼠肺纤维化，达到抗纤维化作用[27]。款冬花润肺止咳化痰，其醇提物可显著镇咳，其水提物、乙酸乙提取物化痰效果明显[28]。针对痰浊阻肺，升降失司，咳嗽、咳痰症状明显者，半夏、贝母、桔梗等均有明显的宣肺化痰、止咳平喘功效。丹参提取物丹参酮IIA可降低炎症反应及氧化应激反应对肺泡、肺实质损害，临床上有活血祛瘀止痛，清心凉血除烦之功，有效缓解肺纤维化[29]。研究表明，高剂量大黄素可使大鼠肺组织氧化产物，和血清中TNF-α、IL-6、IL-17等炎症刺激因子减少，而肺组织中过抗氧化酶表达水平提高，提示大黄对大鼠肺纤维化具有抗氧化及抑制炎症作用，进而抑制大鼠肺纤维化进程[30]。

方剂。临床上用大剂量水蛭、蜈蚣、地龙虫类药组方治疗IPF，短期疗效安全肯定，其基于络病学，肺病脉络不通而发病，遵叶天士“络虚通补、络痹辛通”原则，虫类善搜剔络邪，药性峻猛，有动血耗气、耗伤津液之弊，需合理配伍，谨慎用药[31]。如二甲消癥汤以穿山甲、鳖甲共为君软坚散瘀，伍黄芪、玄参益气养阴，可降低SGRQ评分[32]。刘真等[33]用大量虫类药物通络除痹，同时用西洋参、虫草、蛤蚧等补肺益肾，其机制可能通过抑制CRP和TNF、阻断TGF-β1，延缓肺纤维化进程，改善肺功能。而益气养阴法配合清热润肺、化痰止咳、通瘀解毒药治疗气阴两虚型IPF，有助改善呼吸困难、降低肺泡损伤程度[34]。有拆方研究显示，将软坚化痰、通络活血和益气养阴药配伍疗效最佳，较单用活血药物明显增强[35]。

针灸。《千金翼方》（《针灸中·肺病第七》）谓：“凡肺风气痞绝，四肢胀满，喘逆胸满，灸肺俞各两壮”。[36]李戎等[37]将化纤方药液外用于背部两位俞穴并联合艾灸治疗，结果发现肺组织SMAD家族蛋白明显减少，灸药配合能有效抑制肺纤维化进展。