犬猫体内驱虫药物及其制剂的研究进展

焦晓军 焦伟丽 李成应 赵奉君

（佛山市南海东方澳龙制药有限公司，广东佛山 528234）

随着国民生活水平的提高，犬猫饲养数量逐年递增，已经成为人们生活中重要的伴侣动物。宠物数量的增加，带来了宠物用品需求量的强劲增长。危害犬猫的寄生虫种类繁多，不仅影响其正常生长发育，还会导致其对其他疾病的抵抗力下降，增加感染风险，严重者甚至会导致犬猫的死亡。犬猫常见体内寄生虫包括蛔虫、吸虫、绦虫、钩虫、球虫等肠道寄生虫，以及弓形虫、心丝虫和巴贝斯虫等。抗寄生虫药在保障宠物养殖健康持续发展的过程中发挥着重要作用。近年来，国内养宠市场逐渐壮大，主要的宠物用药品以进口为主，代表有勃林格殷格翰、硕腾和拜耳等公司的宠物药产品。国内兽药企业逐渐将研究热点放到了宠物药品的开发上，但研究水平仍有待提高。本文对犬猫体内驱虫药物研究开发情况进行综述，以期为国内兽药企业驱虫药的研究开发提供一定的理论基础。

1 苯并咪唑类

苯并咪唑类药物属于广谱、高效、低毒的抗蠕虫药物，其通过与微管蛋白不可逆的结合导致其结构和功能消失，最终导致寄生虫的死亡。自1961年推出噻苯达唑以来，该类药物在药效和抗虫谱方面得到了不断的发展，相继合成了许多同类物。主要包括噻苯达唑、甲苯达唑、阿苯达唑（又叫丙硫咪唑）、芬苯达唑、奥芬达唑、非班太尔等。

1.1 阿苯达唑

最早应用于临床的该类药物为1967年上市的阿苯达唑，其在苯并咪唑环结构的2-位和5-位上进行修饰，为含有硫氨基甲酸酯的衍生物。其在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。对蛔虫、绦虫、鞭虫、钩虫和线虫具有较好的驱杀作用，且对虫卵发育具有显著抑制作用。研究表明阿苯达唑对犬钩口线虫幼虫的发育有显著的抑制作用。目前，我国已批准用于犬体内寄生虫驱杀的制剂有阿苯达唑粉（2.5%、10%）、阿苯达唑颗粒（10%）、阿苯达唑片（25mg～0.5g 共6种规格）及阿苯达唑混悬液（100mL：10g），主要用于犬线虫病、绦虫病和吸虫病的防治。

1.2 芬苯达唑

与阿苯达唑化学结构类似，为含硫氨基甲酸酯的衍生物。芬苯达唑具有广谱驱虫作用，驱虫谱包括线虫、绦虫和吸虫，对血吸虫无效。芬苯达唑的作用机理主要是通过与敏感虫体的微管蛋白结合，阻止其与α-微管蛋白进行多聚化组装成微管，进而影响虫体细胞的有丝分裂、蛋白装配及能量代谢等细胞繁殖过程。随后奥苯达唑、甲苯达唑、环苯达唑等类似物相继问世。目前，我国已批准用于犬体内寄生虫驱杀的制剂有芬苯达唑粉（5%）、芬苯达唑颗粒（3%）、芬苯达唑片（25mg、50mg、0.1g）。

1.3 奥芬达唑

奥芬达唑为芬苯达唑的衍生物，于20世纪70年代研制成功。其驱虫机理同芬苯达唑，与其他大多数苯并咪唑类药物不同，奥芬达唑较易从胃肠道吸收。吸收后的奥芬达唑被代谢成芬苯达唑砜，仍具有抗虫活性。在国内于1993年被农业部批准上市，目前上市产品中可用于犬的制剂有奥芬达唑颗粒（10%）和奥芬达唑片（50mg，0.1g），用于犬的线虫病和绦虫病防治。

1.4 非班太尔

非班太尔又名苯硫胍，最早由德国拜耳公司研制成功，为芬苯达唑的前体药物，即在胃肠道内转变为芬苯达唑或奥芬达唑而发挥有效的驱虫效应。可用作各种动物的驱线虫药。非班太尔多以复方制剂上市，如用于犬、猫的产品多与吡喹酮、噻嘧啶配合，以扩大驱虫范围。目前国内仅批准了KVP Kiel有限责任公司和夏奈尔制药有限公司进口兽药注册的复方非班太尔片，为非班太尔、吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶的复方片剂。

2 大环内酯类

大环内酯类药物对体内外寄生虫同时具有很高的驱杀作用，是使用最广的一类广谱抗寄生虫药。由两大类组成，即阿维菌素类和美贝霉素类，二者的共同点是具有十六元环大环内酯结构。阿维菌素类主要包括天然产物阿维菌素、伊维菌素、色拉菌素和赛拉菌素。美贝霉素类主要包括莫西菌素和美贝霉素肟等。

2.1 伊维菌素

伊维菌素是第一个兽用阿维菌素类抗生素，于1981年上市。伊维菌素对动物体内的线虫具有良好的驱杀作用，其作用机理在于增加虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，以及影响谷氨酸门控通道，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，而导致虫体死亡。目前宠物临床上主要有：（1）默沙东等公司进口兽药注册的伊维菌素、双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片（商品名：犬心保），用于预防犬心丝虫病和防治犬蛔虫病及钩虫病；（2）由中国农业大学动物医学院、佛山市南海东方澳龙制药有限公司等研制开发的五类新兽药——伊维菌素咀嚼片，用于防治犬线虫病、螨病和寄生性昆虫病。

2.2 赛拉菌素

赛拉菌素为广谱阿维菌素类抗生素，最早是由辉瑞公司研发用于抗动物体内外寄生虫。作用机制是通过干扰虫体谷氨酸控制的氯离子通道是虫体发生神经麻痹，从而达到驱虫目的。对体内线虫具有较好的驱杀作用。赛拉菌素能够有效预防犬猫的犬恶丝虫感染，驱虫试验结果表明，其对犬恶丝虫的预防率可达到100%。由于吸虫和绦虫不含有受谷氨酸控制的氯离子通道，所有赛拉菌素对其无效。有报道称赛拉菌素可以用于对伊维菌素类药物敏感的柯利犬，对孕期、泌乳期动物和幼龄动物也具有较高的安全性。2007年，我国农业部批准了美国辉瑞公司的赛拉菌素溶液（商品名：大宠爱）的变更进口兽药注册，用于治疗犬、猫的蛔虫、钩虫、疥螨、蚤和虱的感染以及预防犬、猫心丝虫病。2016年，由浙江海正药业有限公司、东北农业大学等单位研制开发的赛拉菌素滴剂获农业部批准上市，用于治疗犬体内线虫和体外疥螨、蚤、虱的感染。

2.3 莫西菌素

又名莫西克汀，属于阿维菌素类药物，是一种新型抗寄生虫药，是由链霉菌发酵的单一成分的大环内酯类抗生素，于1967年由日本三共公司在发现并进行修饰和改造而成。具有长效、安全、广谱的特性，其作用机制是通过引起谷氨酸门控氯离子通道的开放，使氯离子内流增加，带负电荷的氯离子引起神经元休止点位超极化，使正常动作电位不能释放，导致虫体麻痹死亡。对犬恶丝虫具有良好的驱杀效果。且该药对伊维菌素敏感的动物的安全剂量范围大，能相对减少药物中毒的发生。目前，国内宠物临床上应用的制剂有KVP Kiel有限责任公司进口注册的吡虫啉莫昔克丁滴剂，用于预防和治疗犬、猫的体内、外寄生虫感染。

2.4 米尔贝肟

米尔贝肟是米尔贝霉素的衍生物，由日本株式会社于1967年发现，经过改良于1986年以商品名米尔贝霉素A在日本上市，美国于20世纪90年代上市，诺华公司的产品于1997年在我国台湾地区上市。对心丝虫、钩虫、蛔虫等体内寄生虫具有较好的治疗效果。其作用机理是通过作用于谷氨酸门控氯离子通道，使虫体麻痹死亡，对哺乳动物具有较高的安全性。目前宠物临床上主要剂型为片剂，有米尔贝肟片、米尔贝肟-吡喹酮的复方片剂，对心丝虫、线虫、绦虫、吸虫及螨虫等具有较好的预防效果。

3 吡喹酮

吡喹酮为吡嗪并异喹啉化合物，1975年由Seubere首次合成，继而由德国拜耳、默克公司成功开发上市。其通过调节虫体浆膜钙离子通道，引起虫体肌肉麻痹，从而排出体外。吡喹酮为目前治疗血吸虫的首选药物。用于犬猫，吡喹酮对泡状带绦虫、犬复孔绦虫、多头绦虫和细粒棘球绦虫的各阶段虫体，均具有较好的效果。目前，国内已批准用于犬猫的单方制剂有吡喹酮粉、吡喹酮片、吡喹酮硅胶棒，复方制剂有吡喹酮与非班太尔、双羟萘酸噻嘧啶片剂，主要用于驱除体内的蛔虫、绦虫、钩虫等寄生虫。

4 nACH受体激动剂

该类药物包括左旋咪唑、四氢蝶啶类（噻嘧啶、甲噻嘧啶）和其他结构类似的药物。具有抗线虫作用。主要通过与兴奋性受体结合导致线虫肌细胞的去极化和强直性麻痹，从而排出虫体。

4.1 左旋咪唑

左旋咪唑为人工合成的咪唑并噻唑类驱虫药，通过抑制虫体肌肉延胡索酸还原酶的活性，影响虫体代谢，导致虫体肌肉麻痹，对蛔虫和钩虫具有较好的驱杀作用，驱虫率超过95%。此外，对犬的心丝虫微丝蚴和猫的肺线虫也有疗效。兽医临床应用较为广泛，国内批准了盐酸左旋咪唑粉剂、片剂和注射液，用于治疗犬猫胃肠道线虫、肺丝虫病。左旋咪唑与氯硝柳胺的复方片剂，用于驱杀犬体内的绦虫和蛔虫。

4.2 噻嘧啶

噻嘧啶是第一个四氢嘧啶类化合物，于1966年上市，目前已广泛应用于绵羊、牛、猪、马、犬和猫。一般以柠檬酸盐、酒石酸盐或双羟萘酸盐的形式应用于临床。药理作用同左旋咪唑，生物学特性与乙酰胆碱相同，通过烟碱样作用产生效应，使虫体麻痹。噻嘧啶对犬猫蛔虫、犬钩虫和胃蠕虫均有效，安全性高，可用于幼猫。此外，噻嘧啶在胃肠道吸收较差，与食物同时内服能够延缓药物通过消化道的时间，延长药物与寄生虫的接触时间，提高药效。临床上常用的有双羟萘酸噻嘧啶片和双羟萘酸嘧啶与伊维菌素的复方片剂。学者报道伊维菌素、双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片以相当于6μg/kg伊维菌素、5mg/kg噻嘧啶的剂量对犬单独或混合自然感染的犬弓首蛔虫、狮弓蛔虫、钩虫具有迅速而完全的驱除效果，给药后第5天虫卵减少率即可达97.4%以上，给药后第10天虫卵减少率达100%，虫卵转阴率均达100%，对3种消化道蠕虫的驱虫效果优于对照药物拜宠清。

5 氯硝柳胺

氯硝柳胺为水杨酰胺类衍生物，其抗虫机制为抑制虫体细胞内线粒体氧化磷酸化过程，能量物质ATP生成减少，使绦虫的头节和邻近节片变质，虫体从肠壁脱落随粪便排出体外。对犬、猫的犬复孔绦虫、豆状带绦虫、泡状带绦虫和带 状带绦虫有效，对犬细粒棘球绦虫作用差。还具有杀灭丁螺及血吸虫尾蚴、毛蚴的作用。目前宠物临床上应用的制剂有氯硝柳胺片以及氯硝柳胺、左旋咪唑复方片剂，用于犬猫的绦虫和蛔虫病。

我国宠物药品研究相对于国际市场起步较晚，目前国内宠物临床驱虫药仍以进口产品为主。随着国内兽药企业科研实力的增强以及宠物业的发展壮大，国内宠物药品的创新开发逐渐增多，近几年国产宠物新兽药也不断增多，但大多数为仿制药物，自主研发的很少。开发新的宠物专用药和新剂型能够提高我国宠物药的品质和技术水平。随着国产宠物药物品质的提高以及疗效的增强，相信今后几年将与进口产品形成强有力的竞争。