胸科术后慢性疼痛的临床现状及研究进展

扶超 胡渤 屠伟峰

南方医科大学第一临床医学院南部战区总医院麻醉科，全军临床麻醉中心（广州510010）

术后慢性疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）已经成为一个不可避免的严重制约术后康复的重要问题之一。CPSP不仅延长患者的恢复时间，增加经济负担，同时会损害患者的心血管调节功能[1]。近年来CPSP因为较高的发生率受到人们的广泛的关注，不同种类手术CPSP的发生率约为5%～85%[2]。胸科术后慢性疼痛指的是胸科手术后3个月以上，手术切口已经愈合而切口部位疼痛症状持续存在，疼痛的性质呈现出一种“电击样”或者“烧灼样”刺痛，常会伴有手术同侧肩部疼痛[3]，它的总体发生率约25% ～ 60%[4]，其中开胸术后慢性疼痛（post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）发生率约5%～65%，10%的开胸患者经历了疼痛评分 ＞ 5分的严重疼痛[3]。

1 胸科术后慢性疼痛机制研究现状

胸科CPSP产生的病理机制十分复杂，研究者认为伤害性刺激产生的炎症性反应和神经损伤是其发生的主要原因。

1.1 局部创伤性和（或）炎症性反应炎症反应在整个围手术期都发挥重要作用，手术创伤及其引起的炎性介质如组胺、缓激肽、前列腺素类、五羟色胺等大量释放是导致CPSP的主要原因。这些炎症介质会激活外周伤害性感受器，将伤害感受信息转化为电信号，经传入神经传导至脊髓背角并在该部位整合，再经投射神经元传入脊髓、脑桥、中脑和下丘脑，最后经脊髓上神经元传导至大脑皮层产生痛觉。在整个痛觉信号传导过程中，外周炎性介质缓激肽、前列腺素等不断释放，一方面可以直接刺激外周伤害性感受器使其发生敏化，同时激活的外周伤害性感受器又会进一步促使炎性介质在受伤部位释放[5]。最终在多种炎性因子的协同作用下高阈值的痛觉感受器转化为低阈值的痛觉感受器，即出现外周痛觉敏化。而外周敏化又会出现脊髓和中枢水平的继发性痛觉过敏，即中枢敏化。研究显示手术刺激导致的炎性反应会长时间处于一个较高的水平，而这种伤害性刺激引起的炎症反应在短期内就可以引起脊髓背角基因的表达，导致外周/中枢敏化的发生[6]。炎症反应不仅会加重CPSP的严重程度，增大阿片类药物的用量，而且会增加CPSP的发生率。

1.2 神经继发性炎症或损伤专家认为外周神经损伤导致神经继发炎症所引起的神经病理性疼痛是胸科术后慢性疼痛的发生原因之一。有45%的PTPS患者呈现出神经病理性疼痛的特点，表现为烧灼样、或者电击样疼痛，同时伴有感觉过敏、感觉减退、感觉迟钝和诱发触痛等[7]。外周神经损伤后，损伤区域及背根神经节神经元持续自发的异常放电，引起脊髓的敏化进而会导致神经病理性疼痛的发生。胸科手术无论是开放式手术还是腔镜手术都会因为手术操作、胸部扩张器和腔镜器械的使用而损伤肋间神经。其中开放式手术因为胸部扩张器的使用和术者选择性的离断肌肉和肋软骨，肋间神经损伤的程度和几率更大，这种机械性损伤是导致PTPS发生率较高的主要原因。此外，免疫细胞在神经病理性疼痛的发生中扮演着越来越重要的角色，神经损伤后，外周血中的免疫细胞（肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞）等参与产生一系列的炎症级联反应和中枢神经系统中胶质细胞的激活成为神经病理性疼痛形成和持续的关键因素[8]。DU 等[9]首次通过动物实验证实CD4+αβ T细胞选择性浸润脊神经根被膜会导致机械性痛觉敏化，脊神经根被膜是外周神经损伤后神经免疫细胞首先发挥效应的部位，该实验为研究免疫细胞在慢性疼痛中的作用提供了解剖基础。

2 胸科术后慢性疼痛高危因素分析

社会心理因素、阿片类药物的用量、年龄、性别、手术方式、麻醉方式、术后镇痛方法、急性疼痛的控制不良等多种因素都可以影响胸科术后慢性疼痛的发生。

2.1 患者相关因素患者年龄、性别、基因易感性、术前疼痛和心理状态等都是导致胸科CPSP发生的高危因素[10]。HENRIK等[2]发现女性患者更易发展为CPSP，而高龄患者则很少出现CPSP，而最新的一项前瞻性临床研究却显示在867例疝气修补手术中，30岁以下和30岁以上的患者在术后两年内CPSP的发生率差异无统计学意义[11]。

基因和CPSP的关系是一个全新的研究领域，尽管目前没有研究表明对动物进行基因的预处理能够阻止术后急性疼痛向慢性疼痛的转化，但研究发现，个体差异对于生理性疼痛的敏感程度有很大的不同。基因易感性在疼痛感知方面非常重要，研究显示甲基转移酶基因的多态性、电压依赖钠离子通道的差异、三磷酸鸟苷水解酶和四氢生物蝶呤相关基因的不同，与术后疼痛息息相关[12]。基因易感性在CPSP产生的具体机制尚未完全阐述清楚，目前研究[13]认为表观遗传学修饰如DNA的甲基化、组蛋白表达和MicroRNA参与慢性疼痛的产生和发展，但仍需要更深入的研究去探索基因在慢性疼痛中的作用机制。

心理状态如过度紧张、焦虑、抑郁等可以影响患者对疼痛的感知。一项Meta分析发现，社会心理因素会影响急性疼痛向慢性疼痛的转变，心理治疗应该成为术后疼痛治疗的一部分[14]。临床研究表明，术后采用心理介入疗法，如自我催眠、心理教育等，能促使患者积极接受治疗、减少疼痛感知并提升慢性疼痛的治疗效果[15]。KATZ等[16]研究发现术前过度焦虑是胸部手术疼痛时间延长的高危因素。患者术后早期接受心理治疗可以减少慢性疼痛的发生率、降低疼痛评分并能减少阿片类药物的使用量[17]。

术前疼痛与术后慢性疼痛的关系尚存在争议，研究者发现在胸部手术和髋关节置换手术中术前疼痛和CPSP之间并没有相关性[18]。然而，HETMANN等[19]对170例开胸手术研究后发现术前疼痛是产生PTPS的风险因素之一，该研究者的另一项研究发现，97例开胸手术的患者，有50%的患者发展为PTPS，当中有48%的患者经历术前疼痛[20]。因此，术前疼痛与CPSP之间的关系需要更多的临床研究数据来证明。

2.2 手术相关因素手术因素对于CPSP影响重大，不同的手术种类、手术方式等都会影响慢性疼痛的发生。

不同手术种类术后慢性疼痛的发生率有很大的差异，研究显示疝气修补、胸科手术、截肢手术和冠脉搭桥手术的慢性性疼痛的发生率分别为10%、30 ～ 40%、30% ～ 50%和30%[2]。SPIVEY等[21]调查了乳腺手术不同手术方式与慢性疼痛的关系发现，单纯乳房切除术和乳房重建术在术后6个月内慢性疼痛发生率相同，而需要进行淋巴结清扫的患者术后6个月内慢性痛的发生率较高。开胸手术因为创伤大、炎症反应剧烈、神经肌肉损伤严重，会使手术应激反应更加剧烈从而释放出更多的炎症因子，同时胸部扩张器的使用会使肋间神经损伤的几率大大增加，会对术后疼痛产生较大影响。但最新的一项临床研究却发现，保留肌肉和神经的开胸手术和传统的开胸手术相比，术后急性疼痛评分和PTPS的发生率并无差异[22]。胸腔镜手术因为手术创伤小、术后恢复快等优点受到外科医生和患者广泛欢迎，与开胸手术相比，患者术后咳嗽疼痛评分更低，部分患者经镇痛治疗后仍然存在中、重度疼痛[23]，而两种手术方式术后慢性疼痛的发生率和严重程度相似[24]。研究者认为，胸腔镜手术可以减轻组织损伤，减轻手术后急性疼痛，但是术者会以某一个肋骨作为支点进行操作，而严重挤压到肋间神经，同时腔镜手术会增加手术时长，增加慢性疼痛的风险[25]。BAYMAN等[26]通过一项前瞻性研究发现，107例患者经历开胸和胸腔镜两种手术方式，在术后6个月内慢性疼痛的发生率和严重程度差异并无统计学。

2.3 麻醉相关因素麻醉方法、麻醉药物的使用量、术后镇痛方法的不同和急性疼痛的控制不良可能会对患者疼痛的转归有巨大影响。硬膜外麻醉相比于全身麻醉对于患者术后疼痛的转归往往更有优势。硬膜外输注麻醉药物能从脊髓平面阻断伤害性感受器发出的神经传导信号，使得经脊髓上行传导至中枢、大脑皮层的神经通路被阻断。在手术之前就从硬膜外输注麻醉药物往往会比术后开始硬膜外镇痛能产生更好的远期疼镇痛效果，大大减轻了慢性疼痛的发生率和疼痛强度。ARIF等[27]进行了一项随机对照试验，61例择期胸科手术的患者随机分为术前硬膜外镇痛和术后硬膜外镇痛两组，术后随访发现，术前硬膜外输注的患者在术后2 d内的疼痛评分低于术后硬膜外输注组，同时6个月内的慢性疼痛发生率也低于术后输注组。全身麻醉时大量阿片类药物的使用会使得术后痛觉敏化的发生率大大提高，不仅增加了术后镇痛所需要的阿片类药物，同时增加CPSP发生率[28]。对90例心脏手术患者随访发现，20%的患者发生了CPSP，发生率与术中瑞芬太尼的用量呈现出剂量相关性[29]。然而对于阿片类药物与CPSP的关系仍然需要一些随机对照试验去进一步证实。

急性疼痛的控制不良往往会演变成慢性疼痛。KATZ等[30]首次发现，术后24 h内遭受中、重度疼痛的患者更容易发展为慢性疼痛，PTPS常常是由急性疼痛演变而成。有学者等[31]首次对PTPS疼痛类型研究后发现，相比于肩背部疼痛和牵涉痛，胸壁手术切口的疼痛与PTPS的产生有很强的相关性，是PTPS产生的高危风险因素。

3 胸科术后慢性疼痛防治现状

目前对于胸科术后慢性疼痛的治疗和预防理念中，专家认为早期辨别出高危因素，并在此基础上对高危患者进行干预往往能取得良好的效果[32]。多种药物、镇痛方法、镇痛理念被用于术后慢性疼痛的预防和治疗。

3.1 药物预防和治疗加巴喷丁/普瑞巴林是一种抗惊厥药物，也是治疗神经病理性疼痛的一线用药，最常用于预防和治疗慢性疼痛。该类药物可以和电压依赖钙离子通道的α2δ亚基紧密结合，阻止钙离子通道介导的神经递质的释放，减少来自伤害性感受器神经冲动传入脊髓和大脑皮层，从而降低痛觉敏化[33-34]。动物和临床试验显示，加巴喷丁/普瑞巴林在糖尿病神经病理性疼痛的治疗中能发挥巨大的作用[35]。ASOKUMAR等[36]发现在膝关节置换手术的患者中，术前给予300 mg普瑞巴林口服能减少术后神经病理性疼痛的发生，减少阿片类药物消耗量，但是同时也发现，该药能增加术后过度镇静和嗜睡的风险。周勤等[37]的研究发现开胸手术术前、术后2 h各服用300 mg加巴喷丁，并在术后每天给予1 200 mg加巴喷丁，持续7 d，能够显著降低CPSP及神经病理性疼痛的发生率，减少焦虑、改善睡眠质量，但该类药物的最优的服用剂量和最恰当的给药时间仍然需要更多的实验去探究。

利多卡因全身输注可以用于CPSP、神经病理性疼痛、带状疱疹疼痛等各类疼痛的预防和治疗[38]。CHOI等[39]在麻醉诱导后以2%的利多卡因2 mg/kg缓慢推注，术中继续3 mg/（kg·h）持续输注，术后3个月随访发现患者的CPSP和感觉异常的发生率较对照组明显降低。小样本研究也证实，在乳房切除术中采用利多卡因全身输注能大大CPSP的发生率[40]，但它的作用机制仍然需要进一步的研究去探讨。

NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体广泛分布于痛觉传导通路中，与慢性疼痛神经突触的可塑性改变关系密切。氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂的代表药物，不少研究结果证实了它在预防和治疗慢性疼痛中的有效性[41]。Meta分析显示术前静脉输注亚麻醉剂量氯胺酮可以降低术后6个月内的慢性疼痛，而术前硬膜外输注氯胺酮对CPSP并无影响[42]。而BEATRIZ等[43]的研究却发现，硬膜外和静脉输注亚麻醉剂量的氯胺酮能产生相同的血浆浓度，两者对术后急性疼痛的强度、阿片类药物消耗量和慢性疼痛均无影响。

3.2 预防性镇痛上个世纪初，CRILE和WALL发现在切皮前应用麻醉药物阻止伤害性刺激的信号传入可以减轻术后疼痛并增强术后镇痛效果。基于预防外周伤害性刺激向中枢传递及外周和中枢敏化而提出了“超前镇痛（preemptive analgesia）”这一理念。狭义的超前镇痛指的是在“切皮前”给予镇痛药物来阻断痛觉信号的传导。随着研究的深入，“超前镇痛”这一理念也得到了不断地丰富和发展。不断有研究者提出，阻断外周伤害性刺激信号传导的时机不能仅仅局限于“切皮前”，因此使用“预防性镇痛（preventive analgesia）”替代“超前镇痛”似乎更加合理[44]，预防性镇痛是指在整个围手术期通过减少有害性刺激传入所导致的外周和中枢敏化，以抑制神经的可塑性变化，从而达到既能有效镇痛又能减少镇痛药物的使用及预防慢性疼痛的目的[44]。机体在伤害性刺激产生后很快能产生大量的炎症物质，当体内炎症物质到达高峰时才开始进行干预效果欠佳。因此，在伤害性刺激开始之前就开始抗炎治疗能阻断炎症瀑布反应的启动，降低体内炎性物质的高峰值和持续时间，从而能减轻机体的疼痛反应。非甾体类药物（NSAIDs）有强大的抗炎作用，能减轻伤害性刺激所导致的炎症反应，减少体内炎性介质的释放，抑制外周疼痛信号的发出，从而发挥镇痛作用，但非甾体类药物的副反应会增加高龄和重症患者围手术期心血管相关的并发症，增加患者的病死率，在心血管高危患者中该药应慎重使用[45]。在伤害性刺激产生之前用局麻或者神经阻滞技术提前阻断外周伤害性刺激，使得手术创伤所产生的伤害性的信号无法到达脊髓和脊髓以上的高级中枢，减少中枢敏化的形成，从而减轻手术后急性疼痛强度和慢性疼痛发生率。一项随机双盲安慰剂对照实验证实，术前采用超声引导椎旁神经阻滞可以降低乳腺手术后慢性疼痛的发生率[46]。KHORONNRNKO等[47]的实验中，300例患者随机分配到胸段硬膜外镇痛（TEA）、双侧椎旁神经阻滞（PVB）和肋间神经阻滞（INB）3组，术后随访6个月后发现3组慢性疼痛的发生率分别为23%、34%和40%，TEA组的CPSP发生率和强度明显低于其他两组。COMEZ等[48]发现采用术前硬膜外镇痛同时静脉给予右旋酮洛芬两种预防性镇痛方案，在预防PTPS中优于单一硬膜外镇痛。

3.3 多模式镇痛多模式镇痛是针对疼痛的病理生理机制，将多种药物或多种方法合理的利用，取长补短从而达到镇痛效果的最优化的理念。多模式镇痛的原则是通过应用区域阻滞技术和镇痛药物的联合使用来控制术后疼痛，使患者早期活动、早期恢复胃肠道营养、早期功能锻炼以及减轻手术应激[49]。多模式镇痛不仅仅关注的是术后的镇痛质量，更关注的是镇痛对于围术期患者的恢复质量和远期影响，它是目前镇痛发展的主要方向。多模式镇痛联合应用药物方案多种多样，目前多以非甾体类联合阿片类药物或者神经阻滞联合阿片类药物为主。NSAIDs联合阿片类药物使用可以降低阿片类药物的使用量，减轻阿片类药物相关的副反应。应用局麻药去阻断神经丛/干的方法也被认为是多模式镇痛的一部分，COSMO等[50]对多个胸部手术多模式镇痛方案进行研究，认为神经干阻滞联合全身性静脉用药的方案能发挥良好的镇痛效果。对于CPSP的治疗中，多模式镇痛已经不仅仅局限于药物治疗，心理治疗已经占据越来越重要的地位，术后的心理治疗对于疼痛影响已经成为现在研究的热点问题[52]。

4 总结与展望

胸科术后慢性疼痛的产生是一个极其复杂的病理生理过程，术前、术中、术后等多种因素均可以影响其产生。慢性疼痛一旦产生在治疗上较困难，因此早期预防性干预是阻止CPSP产生的关键。多模式镇痛和预防性镇痛是十分先进的理念，但众多学者们一直在寻找其他的思路去指导胸科术后镇痛，本团队提出了“围术期目标导向全程镇痛（comprehensive goal-directed perioperative analgesia，CGPA）”这一新的概念，CGPA具体包括5个环节：术前预防性镇痛、术中麻醉控制伤害、苏醒前过度期镇痛、术后镇痛和撤泵后镇痛，其中须特别指出和强调的是关于术前“预防性镇痛”的释义，CGPA中“预防性镇痛”特指通过预防外周或中枢敏化，进而预防或减轻术后疼痛而采取的预防性镇痛技术和用药，不包括为了控制伤害和意识的麻醉技术和切皮后采用的镇痛技术和用药。CGPA旨在镇痛全程中患者清醒且能主观描述疼痛，且VAS＜3分甚至更低，确保患者基本无痛而且舒适。对于CGPA这一概念仍然在探索和推广阶段。因此，广大临床研究者应该设计更多合理的临床实验来研究其在胸科术后镇痛的科学性和有效性。