血清肌红蛋白监测的临床意义

王延庆 韩玉珍 黄立锋

首都医科大学附属北京朝阳医院外科重症监护病房（北京100020）

肌红蛋白（myoglobin，Mb）是一种存在于骨骼肌和心肌组织细胞质中，含铁卟啉且与血红蛋白同源的细胞内色素蛋白，包含一条由153个氨基酸残基组成的多肽链和一个血红素辅基[1]。Mb能够在肌肉内储存O2，并在组织缺氧时将其迅速释放，它还可参与糖氧化过程。Mb与氧的结合能力介于血红蛋白和细胞色素氧化酶之间，可帮助肌细胞将氧转运至线粒体，在机体肌肉活动增加时调节缓冲细胞内O2水平，促进O2在细胞内的运输；Mb还与NO化学反应及清除有关[2]。利用基因靶向等分子生物学技术可进一步揭示并了解Mb传输 O2的原理[3]。

创伤、感染、药物、免疫性疾病及内分泌代谢性紊乱等因素均可引起骨骼肌和心肌受损，继而溶解，细胞膜完整性发生改变，肌细胞内容物随之进入细胞外液及血液循环系统，致使血清Mb含量升高，此过程涉及磷脂酶A2激活、线粒体功能障碍、肌细胞持续收缩、自由基引起的氧化应激等诸多病理生理机制[4]。本文拟就引起血清Mb升高的临床因素及Mb对某些疾病严重程度的监测意义进行总结，以供临床参考。

1 引起血清肌红蛋白升高的临床因素

1.1 创伤暴力创伤可引起肌纤维直接受损，而组织受压、局部缺血等因素可致细胞死亡，引起细胞膜破坏和细胞内钠-钙通道开放，以及Na+、Ca2+内流，如损伤肌纤维蛋白，可造成细胞膜功能障碍和抑制ATP的核酸酶释放。压力解除后，缺血再灌注损伤可造成中性粒细胞活性增强并释放大量氧自由基和超氧阴离子，导致细胞损伤和脂质过氧化发生，进而加剧细胞膜的破坏和细胞溶解。因多发伤患者涉及的损伤部位较多，损伤非常严重，通常伴有多处肌肉的损伤，因此血清中Mb水平较普通创伤亦会显著升高。大量研究表明，血清Mb水平与创伤严重程度、骨骼肌损伤范围、继发炎症反应程度等因素紧密相关。缺血再灌注损伤可使损伤细胞内容物进入血液循环，Mb及其裂解产物在酸性环境下（pH＜5.4）具有肾小管毒性作用，可形成管型，继而阻塞肾小管，严重者可致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）[5]。

1.2 血管栓塞动脉栓塞及血栓形成，可引发严重急性下肢缺血，导致缺血性横纹肌溶解，Mb、酸性代谢产物、钾离子等进入血液循环，引起机体代谢障碍，可引发肌病肾病代谢综合征，机体出现肌红蛋白血症、肌红蛋白尿、代谢性酸中毒、高钾血症、急性肾功能衰竭等临床表现[6]。血Mb及血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）急剧升高是诊断横纹肌溶解的特异性指标。动脉狭窄患者同型半胱氨酸与Mb、尿酸关系的相关研究表明，动脉狭窄通常位于血管分叉处，剪切力过大可致血管内皮损害，随后炎症细胞发生聚集、迁移，平滑肌细胞增生，释放各种细胞因子和趋化因子，最终引起动脉狭窄。腹主动脉骑跨栓，急性双下肢缺血术后下肢血流恢复，可导致大量Mb入血，从而造成

AKI，在术前或术中早期应用持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），加强代谢产物清除，可明显减轻Mb对肾脏的损害。研究表明，急性肺栓塞患者可伴有Mb水平升高，Mb可作为肺栓塞继发心肌损害的早期监测指标，并与肺栓塞患者的危险分层及预后评估紧密相关[7]。5-羟色胺等缩血管物质分泌增多、缺氧及反射性肺动脉收缩，均会导致肺血管阻力及肺动脉压力进一步升高，发生右心功能不全。当肺血管床面积减少25%～30%时，肺动脉压会轻度升高；肺血管床面积减少30%～40%时，肺动脉压升高可达30 mmHg以上，右室平均压亦随之升高；肺血管床面积减少40%～50%时，肺动脉压升高可达40 mmHg以上，右室充盈压亦显著升高，心指数明显下降；肺血管床面积减少50%～70%时，可出现持续性肺动脉高压；肺血管床面积减少＞85%时，可导致患者发生猝死[2]。急性肺栓塞还可造成右心室肌损伤，导致右心功能衰竭，甚至出现右心室透壁心梗，是肺栓塞患者主要猝死原因之一。右心室超负荷可导致血清Mb水平升高，早期判断是否合并心肌损害对于肺栓塞患者的风险评估和预后具有重要价值。

1.3 心脏疾病正常人血中Mb含量极低，心肌细胞损伤早期即可影响其细胞膜结构，使其通透性增高，Mb从细胞内漏出从而使血中Mb水平升高。目前Mb已广泛应用于急性心梗等心脏疾病的监测，此类患者在胸痛发生后1～2 h血液中Mb便开始升高，峰值大约出现在胸痛发生后6～7 h，通常在1 d后开始恢复正常。心脏手术操作可对心肌造成直接损伤，术中对心脏进行挤压等，亦可造成机体血压下降、心律失常，并可致冠状动脉受损并影响心脏瓣膜开闭功能；暂时阻断冠脉造成的局部心肌缺血再灌注损伤、无氧代谢及酸中毒等，均可对心肌造成不同程度的损伤[8]。文献提示，Mb一般在心脏术中即显著升高并达峰，除心肌损伤因素外，还与术中骨骼肌损伤有关[9]。

1.4 感染脓毒症是指机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，大约40%的脓毒症患者可导致心肌损伤，是脓毒症患者常见并发症之一，此类患者病死率高达70%～90%。脓毒症心肌损伤的信号转导途径主要涉及心肌抑制因子、β受体、炎症信号通路、线粒体功能、Ca2+和细胞凋亡等[10]。研究发现，脓毒症患者Mb水平与其病情严重程度及病死率呈显著正相关。

重症肺炎患者往往伴发不同程度心肌损伤，严重者可并发心衰。患者包括血清Mb在内的各项心肌损伤标志物均可升高，可作为评估其病情严重程度的主要指标。研究显示，重症组血清Mb与患者APACHEⅡ、SOFA评分及血清降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）等呈显著正相关，与血乳酸水平呈中度正相关[11]。而研究结果亦表明，Mb与血清cTnI呈低度相关。有报道称EB病毒性心肌炎可导致心肌钙化和横纹肌溶解，此例患者肝酶水平明显升高，肌酸激酶同工酶及Mb水平也显著升高，超声心动图示左心室运动幅度下降[12]。此外，有研究表明，Mb升高亦为影响H7N9禽流感患者近期及远期预后的危险因素之一[4]。

肝炎病毒感染可致肝功能损害，肝炎病毒的直接作用和免疫反应过程中产生的各种细胞因子、炎性介质等，又可引起心肌继发损伤，部分可导致心肌炎。合并心肌损伤时，患者除肝功能障碍引发的乏力、纳差、腹胀等表现外，还可出现心悸、胸闷、气短等症状。临床多以心电图出现的频发期前收缩、房室传导阻滞、室内传导阻滞、显著ST-T改变等心电异常而诊断心肌损伤。还有研究通过心脏超声、心肌酶谱、血浆N末端前脑钠肽水平检测等方式对心肌损伤进行诊断[13]。血清Mb等心肌标志物也可为临床评估肝炎患者并发心脏疾病危险性提供有价值的信息。

1.5 理化因素烧伤患者血清Mb水平与烧伤面积呈显著正相关，可作为烧伤患者不良预后的重要预警指标。严重烧伤伴大量皮肤、肌肉、脂肪组织等坏死，会产生大量炎症介质及有害毒素，使炎症反应不断扩大，引发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。肌红蛋白尿在严重烧伤时非常普遍，Mb及各类毒素在肾小管沉积堵塞，导致急性肾功能不全，是烧伤患者死亡的主要原因之一[14]。电击伤患者的血清Mb升高更为显著，与患者严重的肌肉损伤相关。CRRT可有效清除烧伤患者体内炎症因子及毒素水平，降低全身炎症反应，减少脓毒症及MODS的发生率[15]。

热射病（heat stroke，HS）易并发横纹肌溶解、急性肾功能衰竭、急性肝功能衰竭、DIC、MODS甚至死亡。实验室检查可出现患者血、尿Mb明显增加、血肌酐及尿素氮上升，常合并有高血钾、高血磷、低血钙、高尿酸及肌酸激酶上升。由于热损伤因素参与，HS导致的横纹肌溶解发病24 h内CK升高并不显著，此后逐渐升高，常于发病5～7 d达峰，其峰值则较运动性横纹肌溶解症更高；而Mb常＞1 000 ng/mL，甚至可达70 000～80 000 ng/mL，与炎性肌病、线粒体及糖脂代谢异常有关，后期可出现肌肿胀和筋膜室综合征，最终可导致急性肾衰竭[16]。Mb可提示横纹肌溶解发生及其损伤程度，从而预测热射病患者预后。同样，可通过CRRT、碱化尿液以及对症支持等治疗方法，清除Mb，缓解患者临床症状并最大程度恢复其肾脏功能。

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）并发肾功能严重损伤患者，Mb水平可明显增高。心肌酶及Mb对于诊断ACOP合并心肌损伤的特异性并不高，但Mb阴性却有助于排除心肌损伤[17]。cTnI亦可作为诊断ACOP伴心肌损伤的特异性指标，为准确判断患者病情提供可靠依据。

利培酮等药物可加速机体代谢，造成机体运动或兴奋行为的一过性增加，还可影响心肌Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞能量代谢出现障碍，离子泵功能降低，从而导致细胞内外渗透压和膜通透性改变，出现Mb水平升高[18]。应用洛索洛芬等非甾体抗炎药也可致Mb水平升高。应用某些选择性单胺能拮抗剂治疗精神分裂症早期，患者可出现Mb水平升高，除与其骨骼肌和平滑肌异常活动有关外，还与患者细胞膜结构改变有关，且具有显著剂量依赖性。

1.6 内分泌代谢因素长期高血糖会导致患者大血管发生病变，内皮细胞增生，动脉粥样硬化（As）患病率明显升高。肥胖、脂代谢异常、血糖的持续高水平已成为As的危险因素。长期良好的血糖控制可使患者肌钙蛋白激酶同工酶（CK-MB）、Mb、cTnI水平下降，有效减少As发病率，降低患者冠脉狭窄率，从而保护其心肌功能。在强化降糖过程中，空腹血糖降低速度过快，会通过各种代谢途径诱导细胞的氧化应激反应，激活细胞因子活性并调控炎症因子的基因转录，加重血管内皮和心肌细胞损伤，心肌梗死发生率也随之升高[19]。在低血糖甚至昏迷情况下，机体处于应激状态，心肌细胞代谢增强，能量需求增加，交感神经兴奋，心率加快，冠脉灌注减少，可进一步加重心肌细胞损伤，临床表现为心肌酶学水平和Mb的显著上升。

MOULLA等[20]对行减肥手术的肥胖患者Mb水平研究后发现，术后4 h首次检测即可看到血清Mb水平升高。在多变量分析中，年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、是否存在2型糖尿病、手术时间和术前Mb水平，为术后患者Mb水平升高的关键预测因素。根据手术时间和BMI对患者进行分组研究发现，BMI≥60 kg/m2、手术时间≥160 min的患者，术后Mb水平升高明显，其横纹肌溶解症、AKI、间室综合征等术后并发症发生率亦显著增高。

1.7 其他因素剧烈运动可致横纹肌溶解症，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）消耗过多，横纹肌细胞中的Na+-K+-ATP酶受损并累及Na+-Ca2+交换，细胞内过量的Ca2+可激活催化酶，后者导致肌膜破坏、横纹肌细胞崩解，使Mb等肌细胞内容物外漏进入血液循环，横纹肌细胞破坏达一定程度时，可导致肌红蛋白尿性急性肾功能衰竭（acute kidney injury，ARF），大约4%～33%的横纹肌溶解症患者会出现ARF，其他并发症包括电解质紊乱、心律失常或心跳骤停、弥漫性血管内凝血（DIC）、骨筋膜室综合征和肝功能不全等[21-23]。有研究测定，无合并心脏及骨骼肌疾病的急性荨麻疹患者体内cTnI和Mb水平可显著增高，说明部分患者存在一定程度的心肌损伤，而Mb水平增高较cTnI更为明显，除与其对心肌损伤的敏感性较cTnI更高外，可能与部分病例伴发热、胃肠痉挛致患者骨骼肌、胃肠道平滑肌轻度损伤有关[24]。在某些肿瘤辅助治疗中，高Mb血症较为常见，血清Mb水平可作为肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗（CRS+HIPEC）治疗腹膜癌后内环境紊乱的早期敏感指标[25]。适当的碳酸氢钠治疗可加速血清Mb的清除，降低器官损伤风险。1例军团菌肺炎合并挤压综合征和ARF的病例报告称，患者临床表现为急性小管间质性肾炎，肾脏穿刺结果提示远端小管管型形成和小管间质性肾炎[26]，这是首例关于Mb引发急性小管间质性肾炎的报道。

2 血清肌红蛋白对某些疾病严重程度及并发症的监测意义

Mb在诊断心肌损伤时特异性较差，当出现骨骼肌疾病和肾功能障碍时，Mb也会升高，因此将其作为急性心肌梗死的早期诊断指标时存在一定误差。冠状动脉旁路移植术可引起可逆性心肌损伤，cTnI及CK-MB均于术后24 h达峰，而Mb于术中即明显升高并达峰，更适宜作为早期诊断指标。Mb分子量比cTnI更小，更易入血，灵敏度较高，同时检测cTnI、CK-MB和Mb能够保证足够的特异性和灵敏度[27]。

心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是一种小分子量蛋白（15 kDa），存在于心肌细胞的细胞质内，具有高度心肌特异性。H-FABP在诊断轻微心肌损伤方面较为敏感可靠，但其水平受肾功能变化影响较大。Mb对心肌损伤诊断的特异性低于H-FABP，但两者均可作为早期心脏损伤的生物学标志物[28]。需要注意的是，肾功能衰竭患者不管有无心肌损伤，血清H-FABP和Mb浓度均会明显升高。研究发现，血液透析患者血清H-FABP与Mb浓度比值（F/M）可反映心肌受累情况，并可基本去除肾功能的影响[29]。此外，对于血液透析患者，F/M是一个可靠的反映容量超负荷的指标。F/M作为心肾综合征（CRS）的标志物，受肾功能影响较小，可为慢性肾脏病患者早期发现慢性CRS提供帮助[30]。在心衰和高血压的治疗过程中，F/M也是评估心脏损伤的更为敏感的指标。

临床对于创伤的评分种类众多，但创伤严重度评分（ISS）目前仍被公认为是多发伤严重程度评分的金标准，并认为更适用于评价患者损伤严重程度和生存概率间的关系。但ISS在临床应用过程中也确实存在诸多不足之处，如不能真实反映患者年龄、病理生理变化对其损伤和预后的影响，亦不能明确相同的评分值所代表的损伤区域分布。因此，采用单一ISS方法难以准确评估多发伤患者的整体预后。有学者提出，若联合ISS与Mb、肌酸激酶及PCT水平等进行综合评估，可有效弥补单独评分的不足，还有报道称上述指标还可用于联合诊断新生儿缺血缺氧性脑病[31]。

Mb水平还可作为患者肌肉挤压损伤程度的标志，多发伤患者伤后Mb释放速度快，达峰时间短，在伤后早期与损伤严重程度关系密切。Mb清除率相对于肌酐清除率低，且不受肾小球滤过率（GFR）影响，也可作为挤压综合征治疗效果的监测指标。Mb的肾毒性作用机制较复杂，其作用发挥可依赖或不依赖于铁离子，一般可通过以下几种途径引起肾脏损伤：（1）增加外周血管阻力：由于肌肉损伤后液体损耗和转移，使得机体血容量不足而引起血管收缩，GFR降低，导致肾小管缺血性损害。（2）管型形成：远端小管内色素管型形成，肾小管发生堵塞。（3）Mb的直接肾毒性：Mb主要参与催化氧化应激，Mb经肾小球滤过后入近端小管，在酸性条件下被溶酶体吞噬并分解为球蛋白和高铁血红素。高铁血红素被转运出小管上皮细胞，消耗ATP。肾小管细胞因肾脏缺血、缺氧和ATP含量急剧下降而受损[32]。新近研究发现，Mb可引起氧化应激，造成NO生成增加，继而导致肾脏线粒体功能损伤。Mb不能通过普通透析膜，但可以通过血液滤过清除，采用连续性静-静脉血液滤过方法治疗横纹肌溶解综合征合并肾功能衰竭日益受到临床关注[33]。因此，Mb浓度对判断多发伤患者伤后早期发生ARF也具有较高的价值。此外，烧伤患者Mb、CK、CRP、IL-6等血清学指标的动态变化与患者病情严重程度、变化趋势及预后情况具有明显的相关性，Mb对患者MODS的早期诊断具有临床意义[34]。

3 小结

Mb是一种主要存在于肌肉细胞中，具有传递和储氧功能的蛋白质，可在肌肉组织受到损伤时漏出并释放至血液中。创伤、挤压伤可直接损伤肌细胞膜，高热、血管闭塞、休克以及各种原因所致的肌细胞缺血、缺氧可使肌细胞ATP耗竭，低钾、低钠等电解质紊乱可影响肌细胞Na+-K+泵的功能[35]，以上因素均可引起细胞和体液免疫系统过度活化，促使机体产生可溶性炎症介质参与病理生理过程，表现为Mb水平升高，电解质紊乱加重等临床症状[36]，可导致AKI，严重者可出现昏迷、MODS、急性呼吸窘迫综合征、DIC等，甚至危及生命。Mb导致肾脏损伤的主要机制为肌红蛋白对肾小管的直接毒性、大量蛋白复合物形成管型沉积以及血管收缩致肾内血流灌注不足[37]。治疗原则为充分补液、碱化尿液、纠正水电解质紊乱及CRRT等，有效清除炎症因子，降低Mb水平以及稳定机体内环境是此类患者治疗的关键环节[38]。血清Mb对于诊断和预测相关疾病严重程度，评价其治疗效果具有重要临床价值。