mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗在老年乳腺癌中的研究进展

2019-02-12薛晨杨建征石光于琼唐艳

实用老年医学 2019年7期

薛晨杨建征石光于琼唐艳

作者单位：130041 吉林省长春市，吉林大学第二医院肿瘤血液科（薛晨，石光，于琼，唐艳）；肿瘤放疗科（杨建征）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因，据估计2018年女性乳腺癌新诊断病例约为210万例［1］。年龄是乳腺癌的独立危险因素，乳腺癌发病率和死亡率随着年龄的增长而增加［2］。与年轻病人相比，老年人乳腺癌的预后较差，生存率较低［3］。除了年龄因素，经济发展、社会环境、生活习惯等的改变也造成我国老年乳腺癌发病率逐年上升［4］，因此积极治疗老年乳腺癌并提高其生活质量迫在眉睫。

多数老年乳腺癌病人因激素受体（HR）阳性及人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性［5］而选择内分泌治疗，但部分病人随后出现内分泌耐药现象，从而导致疾病进展。目前研究认为，乳腺癌的发生、发展及内分泌治疗的耐药均与病人体内信号通路异常关系密切，近年来针对这些异常信号通路的分子靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。参与乳腺癌内分泌耐药相关的信号通路很多，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）／蛋白激酶（Akt）／哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路是研究热点之一。虽然已有许多该通路的靶向药物进入乳腺癌有关的临床研究，但目前只有一种药物被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌女性病人，即mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）。依维莫司因其联合内分泌治疗显示出较好的疗效，尤其被应用于内分泌治疗失败、耐药或难治性晚期乳腺癌病人。本文主要就mTOR抑制剂在乳腺癌抗肿瘤机制、克服内分泌耐药机制及依维莫司联合内分泌治疗的几个大型Ⅱ～Ⅲ期临床试验中针对老年乳腺癌的数据结果做一综述，旨在客观评述该药治疗老年乳腺癌的疗效及安全性，以指导临床对老年乳腺癌病人正确规范使用mTOR抑制剂。

1 mTOR抑制剂在乳腺癌中的抗肿瘤机制

参与乳腺癌发生的信号通路有：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K／AKT／mTOR、表皮生长因子受体（EGFR）、HER-2、胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）信号通路等［6-7］。 PI3K／AKT／mTOR 通路是其中热点之一，它在抑制细胞凋亡、促进细胞生长、调节细胞周期、促进肿瘤血管生成、肿瘤侵袭转移等方面发挥着重要作用［8］。

mTOR是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，通过多种信号转导途径介导细胞生长、增殖、血管生成及代谢过程［9］。它由mTORC1和mTORC2两个不同的细胞信号复合物组成。其中起关键作用的是mTORC1，当mTOR信号通路被过度激活时，在细胞内的mTORC1通过其下游的翻译抑制分子4EBP1和转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）传递增殖信号，分别控制特定亚组mRNA的翻译，进而增强蛋白质的合成，促进肿瘤细胞的生长和增殖［9］。mTOR信号通路过度激活与恶性肿瘤的发生密切相关，大约70%乳腺癌会出现mTOR信号通路过度激活。同源性磷酸酶-张力蛋白的缺失、PI3KCA的基因突变和AKT的异常活化均会导致mTOR信号通路过度激活［10］。mTOR抑制剂通过阻断mTOR信号通路，在乳腺癌治疗中发挥抗肿瘤作用，多数情况下药物（如依维莫司等）都是针对 mTORC1 靶点［11］。

2 mTOR抑制剂在乳腺癌中逆转内分泌治疗耐药的机制

目前研究发现，导致乳腺癌内分泌治疗耐药的分子机制主要有雌激素受体（ER）突变、细胞生长信号通路异常激活两大类［12］。

ER有ERα和ERβ两种亚型。正常乳腺组织中，ERα在乳腺上皮表达，而ERβ则少量表达，ESR1基因编码ERα蛋白，与乳腺癌的发生发展密切相关［13-14］。ESR1基因点突变是导致内分泌耐药的主要机制［15］。有资料显示，在既往接受过内分泌治疗的乳腺癌病人中，ESR1基因突变率高达20%～50%［16］。另外，长期雌激素治疗导致ER表达减少，使抵抗该途径的治疗效应减弱，进而引起继发耐药。

细胞生长信号通路主要有 EGFR、PI3K／AKT／mTOR、IGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）及细胞周期检查点改变等。ER信号通路和PI3K／AKT／mTOR信号通路的交叉部分，为肿瘤细胞提供逃逸途径［11］。因此，阻滞它们异常交互的靶点，是解决内分泌耐药的一种新方法。

研究发现，雌二醇与核内ERα结合后可调节靶基因转录，产生基因组效应；也可与细胞膜上或附近的ERα结合，启动EGFR途径，激活下游PI3K等信号通路，产生非基因组效应。细胞膜ERα可激活EGFR及PI3K／AKT信号通路，反过来PI3K／AKT信号通路也可影响ER的表达及活性，这种双向调节决定了乳腺癌对治疗的反应［11，17-20］。 S6K1是 mTOR 复合体的底物，也是细胞增殖的调节因子。S6K1可以通过磷酸化激活ERα的功能结构域，使ERα通过转录雌激素靶基因促进乳腺癌细胞的增殖［21］。 PI3K／AKT／mTOR信号通路的异常激活和 ERs（ERα、ERβ）之间通过mTORC1和ER产生交互调节，使肿瘤细胞失去对内分泌治疗的敏感性而产生耐药［22］。因此，抑制PI3K／AKT／mTOR途径可能是恢复乳腺癌激素敏感性的一个有价值的途径［23］。

3 依维莫司联合内分泌治疗在老年乳腺癌治疗中的应用

目前临床研究结果表明，依维莫司联合内分泌治疗显示出较好的疗效，能为内分泌治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌病人带来临床获益。以下就已公布的临床试验结果中有关老年乳腺癌的数据逐一进行介绍。

3.1 依维莫司联合依西美坦美国FDA和欧洲EMA分别批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期HR阳性及HER2阴性乳腺癌绝经后妇女的治疗［24］，是基于一项随机化、双盲、安慰剂对照、多中心试验（BOLERO-2试验）的Ⅲ期临床研究［25］。该研究评估了724例使用非甾体类芳香酶抑制剂治疗后发生疾病复发或进展的晚期ER阳性的绝经后乳腺癌妇女，其研究人群包括38%（275／724）的≥65岁的病人和22%（164／724）≥70岁的病人。与依西美坦加安慰剂（单药组）相比，依维莫司联合依西美坦（联合组）老年病人的中位无进展生存期（progress free survival，PFS）由1.51个月延长至6.77个月［危险比（HR）=0.45；95%置信区间（CI）：0.30～0.68］。这些结果与在整个人群中观察到的结果大致相同（中位PFS：联合组7.8个月比单药组3.2个月；HR=0.45；95%CI：0.38～0.54；P＜0.0001）［26］。与单药组 70 岁病人相比，联合组的临床受益率（clinical benefit rate，CBR）也显著提高（35.5%比23.3%）。在接受依维莫司联合依西美坦治疗的老年人中，口腔炎（49%）、疲劳（38%）、食欲减退（36%）和腹泻（36%）是最常见的不良反应，其3～4级不良反应的发生率略高于年轻病人。因此，用药前对病人不良反应的告知及干预是十分重要的。早期干预可减轻病人的不良反应，同时减少刺激性食物的摄入对口腔炎也有益处。症状轻微时，可以使用无酒精漱口液、0.9%生理盐水或康复新液漱口；如果症状严重，可以加用镇痛药或激素，如有必要，可以减少剂量甚至停止药物［27］。由于mTOR还参与血糖的调控，高血糖也是其常见的不良反应之一。因此，在用药过程中应注意血糖的监测，必要时应给予适当干预［28］。另外，在接受联合治疗的年龄≥70岁的老年病人中，因3～4级不良反应的发生率略高，导致停药的不良反应（17.4%）高于年轻病人（6.3%）［25］。然而，剂量减少不受年龄的影响。

另外，欧洲一项BALLET试验评估了2133例绝经后乳腺癌病人（包括563例年龄≥70岁的妇女）应用依维莫司联合依西美坦的安全性［29］。老年病人中有10.3%出现了与治疗有关的严重急性呼吸道感染，而年轻病人中这一比例为7.8%；老年病人与非老年病人中的3～4级不良反应主要为口腔炎（12.3%比8.3%）、乏力（5.7%比 2.9%）和高血糖（4.6%比2.3%）。有11.2%的老年病人和8.9%的年轻病人发生非传染性肺炎。总之，BOLERO-2和BALLET这两个试验提出的安全性数据是一致的，然而，除了充分的监测和早期管理，并没有提出具体的建议。

3.2 依维莫司联合他莫昔芬目前关于依维莫司联合他莫昔芬治疗乳腺癌尚无明确的老年组数据，但一项TAMRAD的Ⅱ期开放标签随机试验中，病人的中位年龄为 64（41～86）岁，多数为老年病人［30］。该研究测试了他莫昔芬联合依维莫司治疗的临床疗效，主要终点是CBR，定义为在6个月内所有完全响应、部分响应或病情稳定病人的百分比。结果显示：单独使用他莫西芬和他莫西芬加依维莫司治疗6个月后的CBR为42%比61%（P=0.045）；疾病进展时间（time to progress，TTP）为 4.5 个月比 8.6 个月（P=0.002）；联合使用可使进展风险降低 46%（HR=0.54；95%CI：0.36～0.81）；死亡风险降低了 55%（HR=0.45；95%CI：0.24～0.81）。但他莫昔芬联合依维莫司相关的主要不良反应为疲劳、口腔炎、皮疹、厌食症和腹泻。

3.3 依维莫司联合来曲唑一项开放、单臂、国际多中心Ⅱ期BOLERO-4试验报道了依维莫司联合来曲唑作为HR阳性和（或）HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的疗效良好［31］。虽未设老年组，但接受联合一线治疗的202例妇女的中位年龄为64（58～70）岁。结果显示：PFS为22个月（95%CI：18.1～25.1个月）；24个月的总生存率为78.7%（95%CI：72.1%～83.9%）；最常见的一线治疗中断的主要原因是疾病进展（51.5%）和药物不良反应（15.8%）。接下来的50例病人开始依维莫司加依西美坦的二线治疗，中位PFS为3.7个月（95%CI：1.9～7.4个月）；二线治疗停药最常见的原因是疾病进展（56%）。在一线治疗中，最常见的全身性不良反应是口腔炎（68.8%），最常见的3～4级不良反应是贫血（10.4%）；二线治疗中，最常见的不良反应是口腔炎和体质量下降（20%），最常见的 3～4 级不良反应是高血压（10%）［31］。