帕金森病基因多态性的研究进展

魏颖鸿

作者单位：110023 辽宁省沈阳市，沈阳市第五人民医院神经康复科

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是继阿尔茨海默病之后的第二大类神经系统变性疾病，在65岁以上人群中的患病率约为1%～2%［1］。PD主要发生在男性，发病率随年龄的增长而增加，与西方国家相比，东方国家的患病率和发病率均略低［2］。PD主要的临床表现包括：运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤和步态姿势异常，并以路易（Lewy）小体形成、多巴胺能神经元变性和功能缺失为病理基础。PD的确切病因尚不清楚，目前认为PD的发生可能与免疫／炎症、氧化应激、氨基酸毒性以及线粒体功能异常等多种机制有关。但越来越多的证据表明，遗传因素在疾病的发病机制中起着重要的作用。因此，对PD易感基因的鉴定一直是研究的热点。本文就PD基因多态性的研究进展作一综述。

1 PARK家族基因

1.1 α-突触核蛋白（α-synuclein，SNCA）基因 SNCA基因是第一个被发现与PD相关的常染色体显性基因（即PARK1和PARK4），位于染色体4q21～q23上，其编码的SNCA蛋白是Lewy小体的重要组成部分。PD的病理表现为SNCA蛋白的异常聚集。研究表明，SNCA的基因变异在家族性和散发性PD中均起着重要的作用，且与散发性PD的相关性最强［3］。然而，由于多数研究的样本量较小和遗传异质性等原因，研究结果仍存在争议。SNCA蛋白分子量相对较小，可调节神经可塑性、细胞分化和信号传递，基因的重复突变或者点突变可导致SNCA蛋白聚集，从而导致PD的发生［4］。与PD易感性相关的基因多态性位点主要包括 rs12021074、 rs2583988、 rs356219、 rs2736990［5-7］。Fang等［8］的 Meta 分析结果显示，rs2736990（C／T）基因多态性的T等位基因，TT和TC基因型可降低PD的罹患率。此外，Sultan等［9］在巴基斯坦人群中的研究表明， SNCA rs104893875、 rs104893877 和rs104893878可能与PD的发生无关。除了与PD的易感性有关之外，SNCA基因多态性与PD病人的认知功能障碍也具有相关性［7］。

1.2 富含亮氨酸重复序列激酶（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因 即PARK8基因，编码一个大而复杂的多结构域蛋白，包括锚蛋白（ankyrin，ANK）区域、富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat，LRR）区域、GTP酶结构域（Roc）、Roc的 C 端区（C-terminal of Roc，COR）、激酶结构域（kinase）以及 WD40 结构域［10］。 LRRK2基因位于染色体 12q12，LRRK2 的主要变异形式包括 R1441C、R1441G、R1441H、R1514Q、Y1699C、G2019S、I2020T、I2012T 和 G2385R 等，且G2019S是PD最常见的突变之一。研究表明，LRRK2基因是白种人、德系犹太人和北非人最常见的引起PD的常染色体显性遗传基因［11］。 Zhao 等［12］发现，R1628P基因多态性可增加亚洲人群罹患PD的风险，且该基因多态性与早发型PD和晚发型PD均存在显著的相关性。Shu等［13］的研究数据进一步表明，LRRK2 R1628P基因多态性可导致细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase 5， CDK5）磷酸化，上调LRRK2的活性，从而使神经元死亡。研究显示，携带LRRK2基因的PD病人比非携带者认知功能下降的概率增高。然而，Hong等［14］的研究结果显示，LRRK2 G2385R基因多态性可能与PD病人认知功能障碍无关。

1.3 PARK16基因 PARK16基因位于染色体1q32上，主要的基因多态性位点包括SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1、SLC41A1、PM20D1等。 研究表明，PARK16 rs947211基因多态性可能不是PD发生的危险因素，尤其是在亚洲东北部地区的人群中［15］。此外，RAB7L1 rs1572931基因多态性可降低PD的发病率，并在德系犹太人、伊朗人的研究中得到了证实［16-17］。Bai等［18］进行的Meta分析结果证实，PARK16基因多态性位点rs823128A＞G、rs1572931C＞T和rs823156A＞G可以降低PD发生的风险。Deng等［19］进行了一项长达9年的纵向研究，研究结果表明，PARK16变异携带者在患病5年后比非携带者运动症状的发展恶化更明显。

Foo等［20］对来自新加坡、香港、马来西亚、韩国、中国大陆和台湾的22 729例汉族人进行了首次全基因组关联研究（genome-wide association study， GWAS）分析。研究结果表明，SNCA、LRRK2和MCCC1与欧洲和亚洲人群PD的相关性均较强。此外，在DLG2、SIPA1L2、STK39、VPS13C、RIT2、BST1 和 PARK16 等位点上发现了其与PD的相关性，但并没有发现对亚洲人PD发生风险有较大影响的特异性位点。

此外，PD相关的PARK家族致病基因还有Parkin基因（PARK2）、UCH-L1 基因（PARK5）、PTEN 诱导激酶1基因（PTEN-induced kinase 1，PARK6）、DJ-1基因（PARK7）、ATP13A2 基因（PARK9）、FBXO7 基因（PARK15）、GAK 基因（PARK17）、HLA-DRA 基因（PARK18）等。

2 维生素D受体 （vitamin D receptor，VDR）基因

1，25（OH）2D3是维生素 D3的活性代谢产物，在调节钙磷代谢平衡和维持骨骼健康方面至关重要。研究表明，维生素D可能也在大脑发育的过程中发挥作用，通过调节酪氨酸羟化酶基因的表达，进而调节多巴胺的生物合成［21］。VDR基因位于第12号染色体上，在多巴胺能神经元细胞核内大量表达。研究表明，PD的细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失，1，25（OH）2D3与VDR结合后，能够促进患有PD的青年大鼠受损黑质多巴胺能神经元的修复［22］。维生素D缺乏可增加PD发生的风险［23］。常见的VDR基因多态性位点主要包括 rs2228570、Taq I（rs731236）、Apa I（rs7975232）、Bsm I（rs1544410）、Fok I（rs10735810）等。在不同人群的研究中，结果各异。有研究认为PD易感性与VDR基因多态性位点Fok I相关［24］。然而，Kang等［25］认为在韩国人群中，PD与VDR基因多态性（包括 BsmI、FokI、Apa I和 Taq I）没有相关性。Wang等［26］的 Meta 分析结果表明，VDR rs1544410 与PD易感性无关，且分层分析表明，rs2228570与亚洲人PD易感性相关，而与高加索人PD易感性无关。

3 儿茶酚-O-甲基转移酶（catecholamine-O-methyl transferase，COMT）基因

COMT是一种重要的代谢酶，参与了多巴胺和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质的失活。因此，COMT活性的增加可能直接降低PD病人黑质多巴胺的含量。人COMT基因位于染色体22q11.1～q11.2，Val158Met基因多态性位点在第4个外显子158号密码子上，使氨基酸从缬氨酸变为蛋氨酸。Wang等［27］认为，与其他民族相比，COMT Val158Met基因多态性与日本人和印度人PD的相关性更密切。研究表明，携带Val等位基因人群的COMT活性比携带Met等位基因人群高3～4倍。因此，Val158Met基因多态性可使COMT活性降低，从而增加PD病人抑郁的发生率。然而，一项针对中国PD病人的研究结果表明，尚未发现Val158Met多态性与PD抑郁之间的相关性，该位点基因多态性并非中国PD抑郁人群的遗传易感因素［28］。恩他卡朋是一种常见的COMT基因抑制剂，可以通过阻断COMT基因，抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并能增加其进脑量，提高治疗效果。李华钢等［29］在中国人中使用恩他卡朋联合左旋多巴／卡比多巴（LCE方案）治疗PD，发现相对于携带COMT基因rs4680位点GA／AA基因型的PD病人，携带GG基因型的PD病人“开”期时间延长，“关”期时间缩短，PD综合评分量表（the unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）Ⅱ～Ⅳ评分降低，且抑郁和生活质量的改善情况也更优。

4 脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）基因

BDNF基因位于染色体11p13。BNDF在大脑中分布广泛，在神经系统的发育、分化和存活中至关重要。越来越多的证据表明，BDNF基因多态性可能影响PD的患病率或临床病程。与正常对照组相比，PD病人中黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNPC）存活的多巴胺能神经元表达的BDNF水平较低。因此，BDNF的减少可能与PD黑质多巴胺能神经元的丢失和PD的发病有关。同时，PD病人血清BDNF 水平也明显降低［30］。 Zintzaras 等［31］的研究表明，BDNF Val66Met与PD易感性无关，但亦有研究显示其可能是PD病人认知功能障碍的危险因素［32］。Svetel等［33］的观点与之相反，认为这种多态性与 PD病人的认知功能之间不存在关联。最近的研究显示，BDNF Val66Met基因多态性的GG基因型与PD的发生及抑郁和焦虑的严重程度相关［34］。据报道，在使用多巴胺能药物治疗过程中，与携带2个Val等位基因的PD病人相比，携带Met等位基因的PD病人更早发生左旋多巴诱导异动症 （L-dopa-induced dyskniesia，LID）［35］。

5 β葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase，GBA）基因

GBA基因位于人染色体1q21。越来越多证据显示，基因的变异可导致其活性降低，GBA基因与散发性PD的发生有密切联系，但其在PD中的具体机制尚不清楚。研究显示，GBA基因的突变将改变细胞膜的脂质组成，促进SNCA在细胞质中的积聚，不仅会对神经元产生氧化毒性作用，还会导致囊泡循环障碍，从而促进PD的发生［36］。与PD相关的GBA基因突变位点主要是 N370S、L444P 和R359X 等。 Amaral等［37］的研究表明，GBA基因N370S和L444P多态性与巴西北部地区人群PD的发生相关。此外，另一项在以色列人群中的研究发现，大多数PD病人的GBA基因发生N370S 和 L444P 突变［38］。

6 其他

PITX3基因位于第10号染色体上，PITX3是一种转录因子，对中脑多巴胺能神经元的早期分化、功能和存活具有重要意义。PITX3基因多态性可导致多巴胺能神经元的发育及功能出现显著障碍，增加罹患PD的风险。 PITX3 rs4919621（A＞T）和 rs2281983（C＞T）基因多态性与PD的易感性关系密切。同时，PITX3基因多态性可能增加PD病人发生痴呆的风险［39］。Qiu等［40］的研究结果表明，在亚洲人群中，PITX3基因rs3758549位点与PD的易感性显著相关，尤其是与早发性PD相关，而与白种人PD的发生无关。

目前已知的与PD相关的多巴胺受体（dopamine receptor， DR）基因主要有 DRD2、DRD3、DRD5。 DRD2基因位于染色体11q23上，参与突触前和突触后神经元的多巴胺作用［41］。 DRD2TaqIA （rs1800497）是该基因的主要遗传变异，不仅与运动症状波动和运动障碍等有关，也与左旋多巴治疗PD病人的疗效相关［42］。

目前，研究较为深入的基因还包括亚甲基四氢叶酸还原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、单胺氧化酶（monoamine oxidase B，MAOB）基因、多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）基因、囊泡单胺转运蛋白（vesicular monoamine transporter， VMAT）基因等。

7 总结

综上所述，尽管目前有关PD与基因多态性的研究报道越来越多，但是各研究结果尚不一致。为了获得全面可靠的结论，今后应在不同民族中进行大样本、多中心的表型研究和功能分析，并对基因多态性与PD易感性之间的关系进行更可靠的评价，以便更加了解具体的发生机制，为PD的诊断、治疗及预后判断提供更加准确的理论依据，为设计出治疗PD的新型靶向药物奠定理论基础。