肝切除术后肝功能衰竭的研究进展

兰 涛，张恬莹，魏玲玲，黄孝伦△

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肝胆胰脾外科.细胞移植中心，四川 成都 610072)

肝切除是许多良性和恶性肝肿瘤治疗的基石[1，2]肝切除术后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)是一种可怕的并发症，具有极高的发病率和死亡率。按照研究个体特征，肝脏切除程度，以及所使用的PHLF的定义，文献报道的发生率1%-32%。尽管，随着对肝功能不全的风险因素的了解和预防策略的改进，手术技术的进步以及重症医学的发展，近年报道的发病率有所下降为8%[3，4]。但PHLF仍然是极具危害的并发症之一，因缺乏有效的治疗方案来管理，肝切除后一旦发生肝衰竭，治疗困难，病死率甚高。

1 PHLF的定义

回顾相关文献，目前为止，PHLF尚无标准化的定义[3]。2010年，国际肝脏外科研究组(ISGLS)将PHLF定义为“术后发生的肝脏合成、排泄及解毒功能不全，临床表现为术后5天及5天以后出现的国际标准化比值(international normalized ratio，INR)升高并伴随高胆红素血症，除外胆道梗阻等原因[3]”。ISGLS对PHLF的定义是目前使用最广泛的，除此之外还有一些其他的定义。例如，Balzan 等，于2005年提出的“50-50标准”；2007年，Mullen等提出的血清胆红素峰值大于7 mg/dl即可作为PHLF的诊断标准。

2 PHLF发病机理

PHLF是由于肝部分切除后剩余有功能的肝脏细胞不足而导致。肝切除术后，剩余肝细胞不断的凋亡和再生。生理状态下，肝细胞的再生是大于凋亡的，可以快速的恢复肝脏的体积和功能。各种因素导致的剩余肝脏的再生障碍以及凋亡和坏死诱导的肝细胞快速大量丢失造成肝细胞的再生与损伤失衡是导致PHLF发生的关键。

3 PHLF危险因素

确定与PHLF相关因素对于选择接受肝脏切除的患者以及预防PHLF发生和降低术后死亡率至关重要，大致可分为三个方面来描述，包括：患者自身状况相关因素、手术相关因素、术后管理因素。

3.1患者自身状况相关因素主要与患者合并症及肝脏功能状态有关，其中合并症包括：糖尿病、肥胖、低蛋白血症、年龄>65岁。糖尿病是与PHLF发病率和死亡率最密切相关的因素[5，6]，可能与胰岛素在肝脏再生和肝脏细胞功能的重要作用有关[7]。肥胖和代谢综合征已被证实与肝切除术后并发症和肝功能衰竭的发生率较高有关[8]。另外脂肪肝、肝硬化、胆汁淤积等与PHLF的发生也密切相关。

3.1.1肝脏脂肪变性 根据肝脏脂肪浸润程度将脂肪肝分为3级，脂肪变性≥30%对术后并发症发生及患者的死亡率有相当大的影响。术前行CT和MRI检查可有效评估肝脏脂肪浸润程度[9]。

3.1.2肝硬化 肝纤维化或肝硬化患者对接受肝切除术后发生肝功能衰竭风险的影响仍是一个有争议的话题。几项研究表明，这些患者的PHLF风险增加，而其他患者未见明显增加[10]，具备显著性差异。这可能是由于肝脏手术更严格的指征造成的。

3.1.3胆汁淤积 黄疸时行肝脏切除肝脏相关死亡率会增加[11]，尽管仍存在争议，但对于在肝切除术前出现高胆红素血症的患者，特别是有胆管炎、营养不良或肝功能不全的患者，通常建议采用术前胆道引流术[12]。同样，术前胆管炎已成为PHLF的最强预测因素之一[13]。

3.1.4术前化疗 多项研究报道，在结直肠癌肝转移的患者术前化疗可引起化疗相关的肝损伤。2012年，Robinson 等发表的系统评价得到结论：结直肠癌肝转移行肝切除术前接受新辅助化疗会增加PHLF的风险，但不同化疗方案引起的肝损伤程度不一[14]。2013年，Ribeiro 等发现，术前化疗是PHLF的独立危险因素，且化疗次数与PHLF的风险成正相关[15]。

3.1.5肝炎病毒活动情况 2014年，Huang等回顾性分析1602例因乙肝相关性肝癌而行肝切除术病例的临床资料，结果发现，HBV-DNA高复制明显增加PHLF以及围手术期病人死亡的发生率，指出活动性乙型病毒性肝炎是PHLF的危险因素[16]。

3.2手术中相关因素

3.2.1残余肝脏体积(future liver remnant，FLR)

PHLF的发生是与残余肝脏体积和功能相关的。推荐剩余肝脏体积的情况大致分以下几种情况：①正常肝脏：安全FLR> 26.5%。②胆汁淤积肝脏：胆道肿瘤患者更多的出现梗阻性黄疸，要达到R0切除需要切除更多的肝脏，胆汁淤积肝脏切除范围没有确切的范围。③脂肪变性肝脏的安全FLR没有确定，但有报道指出脂肪变性肝脏安全FLR是30%～35%，重度脂肪肝时是40%[17]。④肝硬化肝脏：据报道，安全FLR范围30%～40%。

3.2.2术中出血量及手术时间 术中出血量、术中输血和手术时间是与PHLF密切相关的，Okabe[18]和Kuramitsu等[19]的研究均提示：手术时间延长会增加PHLF的发生率。然而，随着手术技术的提高及手术器械的发展，肝切除术的手术时间也在相应缩短[20]。当失血量> 1000 ml时，术中输血、大量补液而导致肠道菌群移位、全身炎症反应，会增加 PHLF的风险[21]。失血后的凝血功能障碍和细菌感染的风险增加，也增加了PHLF风险[22]。

3.3术后管理因素感染是外科手术后常见的并发症，会增加PHLF的风险。患者合并有肥胖症、糖尿病、慢性阻塞性肺病及术后的出血、输血、胆漏均是术后感染的危险因素[21，22]。

4 PHLF的临床表现

由于肝脏的巨大再生能力，PHLF是一种致命的但潜在的可逆状态。对于PHLF，必须早发现、早干预。PHLF通常表现为多器官功能障碍，与其他的原因导致的急性肝衰竭大致相同，包括黄疸、凝血障碍、腹水、水肿和肝性脑病。在术后第5天，血清胆红素和凝血酶原时间可作为术后肝功能衰竭的预测指标，但此时治疗困难。PHLF最常出现临床表现系统有：循环系统：进行性低血压，外周血管舒张和弥散性血管内凝血病等感染性休克的循环衰竭[23]。呼吸系统：肺水肿逐渐加重，呼吸急促，低氧血症。神经系统：血氨升高，逐渐出现肝性脑病。泌尿系统：主要表现为少尿、水肿，主要围手术期肾毒性药物、血容量不足和肝肾综合征(HRS)引起，HRS常分为两型：1型HRS是肾功能迅速进行性下降，导致2周内初始血清肌酐增加到> 2.5 mg/dl，或肌酸酐清除率降低50%，尿量<20 ml/min；2型HRS是肾衰竭未达到上述参数。

5 PHLF的预防

5.1充分术前准备

5.1.1改善肝功能 首先，应尽可能保护肝功能，防止肝功能恶化，改善患者一般状况，控制基础疾病。例如，应鼓励减肥，控制糖尿病，积极管理其他合并症和术前营养支持[24]。慢性活动性肝炎患者应进行抗病毒治疗。其次，由于术前肝功能与PHLF的发生率密切相关，并且对手术决策具有重要意义，因此评估肝脏质量的方法至关重要。一般而言，术前肝功能可以通过传统实验室标志物和临床表现，肝脏容量分析或功能测试的组合来评估。目前较常用于评估肝功能的方式为Child-Pugh和MELD评分、吲哚菁绿清除率(ICG)、临床参数和核素成像，由于没有单一一种测试可以测量肝功能的所有成分，因此使用上述几种组合来估计肝功能储备[25]。还有一种重要实验室测试，不在这些评分之列，那就是血小板计数。血小板减少可能反映肝脏的合成能力差，易导致门静脉高压症或其他血液疾病。低血小板计数是肝功能和预测PHLF的重要指标[26]。另外，CT检测可用于测定FLR，当CT测得FLR小于上述的临界值时，对于手术切除应慎重，可考虑其他治疗方式，如门静脉栓塞(portal vein embolization，PVE)，二期肝切除，TACE。多数机构通过FLR和ICG共同来评估选择门静脉栓塞患者。当正常肝脏的FLR<20%和有基础疾病肝脏的FLR<40%同时ICG R15>15%时，可选择门静脉栓塞治疗。当ICG R15>20%时，即使在门静脉栓塞后也不建议行大范围肝切除术。有广泛的同侧肿瘤血栓和门静脉高压是门静脉栓塞治疗的绝对禁忌[27]。

5.1.2术前胆道引流 对部分梗阻性黄疸患者进行术前减黄处理是有必要的。众多减黄方式中，经皮肝穿刺胆道造影与引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是最常用的。在胆管癌导致梗阻性黄疸患者中，PTBD可部分减少肝内胆管炎的发生，但与经皮经肝穿刺相关并发症可能会导致总体并发症的增加[28]。

5.2术中情况处理在长时间阻断门静脉之前先进行短时间的门静脉阻断，可明显减少肝细胞的损害，但没有降低PHLF的发生率[29]。

5.3术后管理术后应定期监测肝功能，肾脏功能，INR，炎症情况和脑病征象，并定期进行临床再评估。术后及时使用抗生素治疗，鼓励患者早期活动，及时处理感染源。

6 PHLF的治疗

PHLF管理原则与应用于急性肝衰竭的原则相同，因为PHLF经常导致感染和多器官衰竭，因此应尽早考虑重症监护病房，仔细监控和管理以防止并治疗感染和使用器官支持系统。

6.1各系统情况循环系统：监测CVP，动脉压，适当使用血管活性药物。肾脏：维持尿量至少0.5 ml/(kg·h)。呼吸系统：根据需要监测动脉血氧饱和度和呼吸机支持。凝血系统：监测INR；血小板，并根据需要使用FFP进行支持。神经系统疾病：高血氨在其发展中起着核心作用。口服乳果糖并降低颅压，如过度通气，高渗盐水，甘露醇。营养支持：早期肠内营养是首选，并保持肠道屏障的完整性，减少术后感染率。如果需要，可以补充肠外营养。补充支链氨基酸可能有助于肝硬化[30，31]。脑病患者的蛋白质摄入量不应超过60克/天。

6.2可能需要手术处理情况门静脉血栓形成：引起局部缺血。诊断可以使用超声多普勒或CT扫描进行。处理可以通过手术切除或抗凝来控制。静脉流出阻塞：可能是由于残余肝段的旋转，处理需要手术介入。血管内支架也可改善静脉流出。

6.3肝功能支持

6.3.1肝保护 实验研究表明N-乙酰半胱氨酸(NAC)给药可以减少缺血再灌注损伤，包括恢复谷胱甘肽水平，减少自由基的形成，减少细菌从肠道的移位，减少微循环障碍，减少肝坏死[31]。在非对乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭的病因中，已显示静脉给予和口服NAC提高无移植生存率，并表现出安全耐受[32]。

6.3.2体外肝脏支持系统 体外肝脏支持系统的基本原理是帮助维持体内平衡，直到肝脏再生或等待肝移植，分为人工和生物人工支持系统。但是据报道人工和生物人工支持系统似乎不能改善急性肝衰竭的死亡率[33]。急性肝衰竭患者是否能在体外肝脏支持系统中获益尚不明确，能延长部分患者生存时间，也可能带来很多坏处[34]。因此在建议常规使用任何支持系统之前，还需要进行更多的随机临床试验[35]。

6.4手术治疗

6.4.1肝移植 当诊断PHLF明确后，均符合原位肝移植的标准。原位肝移植有其他手段不能替代的优势。但原位肝移植也有其自身局限性，如受到供体来源的限制及终身服用免疫抑制剂所带来的副作用等。

6.4.2肝细胞移植 器官供求不平衡是原位肝移植的主要局限性，亟需其他替代治疗方法。从目前研究来看，肝细胞移植是最有希望的替代方法，临床上肝细胞移植的安全性和短期有效性已经得到证实，被认为是与实体器官移植相辅相成的尖端治疗策略[36，37]。早期的实验研究包括腹腔内移植包囊肝细胞，避免需要免疫抑制治疗来帮助治疗PHLF[38]。用于体内和体外扩增肝细胞的新系统仍处于早期发展阶段。

综上所述，PHLF是肝切除术后患者死亡的主要原因。因此在临床工作中应严格掌握肝切除的手术适应证及禁忌证，术前准确评估肝脏功能，做好充分的术前准备，术中仔细操作，术后密切监测肝功能、INR、血氨及感染指标，及时治疗，预防PHLF的发生。近年研究对肝脏剩余体积的理解有所改善，功能性肝脏成像和风险评分系统提供了更准确的术前风险评估。此外，FLR的改进，包括PVE和ALPPS，扩大了主要肝切除的应用，并改善了其固有的安全性。未来的研究应旨在加强对PHLF的机制和风险因素的理解，开发改善FLR的体积和功能的新方法，并最终制定更有效的策略来治疗这种具有挑战性的并发症。