肾移植受者感染的流行病学特点和危险因素

姜 雪 许书添 顾 鹏 李 喆 周玉超 周 云 李世军

肾移植是终末期肾病最佳治疗选择。但因激素和免疫抑制剂的使用，肾移植受者免疫功能严重受损，感染风险显著增加[1]。目前，相关报道普遍认为尿路是肾移植受者主要感染部位，细菌是主要感染病原体[2]，缺乏感染后入住重症监护病房(ICU)的肾移植受者流行病学及危险因素研究。本文回顾性分析入住ICU的肾移植受者感染与移植时间，免疫抑制状态与感染部位、病原体和预后的关系，为临床诊疗提供指导。

对象和方法

研究对象2013年1月至2019年7月国家肾脏疾病临床医学研究中心ICU共3 554例患者，肾移植受者共257例，其中209例(81.3%)因感染入院。纳入标准：因感染入ICU的肾移植受者。重症感染:感染合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒性休克需要液体复苏及升压药维持或需要机械通气其中至少一项的患者;非重症:不符合上诉标准的其他肾移植合并感染患者。排除标准：因其他并发症入ICU的肾移植受者。

临床资料一般资料：性别、年龄、体温、心率、呼吸频率、平均动脉压、感染至移植时间、感染至入住ICU时间、感染前3个月免疫抑制剂(环孢素A、吗替麦考酚酯、他克莫司、环磷酰胺、咪唑立宾等)、感染时泼尼松剂量。血液检查：C反应蛋白、降钙素原、白细胞介素6(IL-6)、CD4+T淋巴细胞计数、血清白蛋白、血清肌酐、白细胞计数、血小板计数、乳酸脱氢酶(LDH)、氧合指数等。所有生命体征及实验室结果均取病程中极值。

感染及病原体诊断(1)感染：依据相应临床症状，结合实验室、影像学及微生物室检验结果诊断。(2)病原体：依据临床表现、实验室检查、病原体培养(血、痰、尿、腹水、胸水、脑脊液、肺泡灌洗液等)、宏基因组二代测序(mNGS)、抗原抗体检测等诊断，本文重点将初发感染病原体纳入研究。(3)耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)临床诊断标准：继发性免疫缺陷患者，高分辨率CT或胸片呈双肺弥漫性间质改变，除外肺水肿；血清真菌G试验阳性(>60 pg/ml)伴LDH升高(>618 U/L)，排除巨细胞病毒(CMV)感染[3-4]。如有肺泡灌洗液PCR、mNGS检测阳性为临床确诊。

统计学方法应用《SPSS 20.0》软件统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料用中位数(四分位数间距)表示，组间比较取非参数秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。单因素分析P<0.05的变量及临床上可能与预后相关变量纳入多因素Logistic回归模型分析，采用前进LR方法进行多因素筛选。采用ROC曲线下面积评价多因素Logistic回归模型预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况共纳入209例患者，男性150例(71.8%)，女性59例(28.2%),中位年龄46(35～54)岁。肾移植受者第1年感染最多见，占全部感染34.4%，第2年占10%，后每年较前减少，但5年后感染仍不少见，本研究中感染距肾移植最长时间28年(表1)。

表1 患者基本临床资料(n=209)

HLA-DR：人类白细胞抗原DR

感染部位与病原体肺部感染最常见(165例，78.9%)，其次血流感染19例(9.1%)(表2)。共100例(47.8%)患者并发ARDS，24例(11.0%)脓毒性休克，其中22例(10.5%)ARDS合并脓毒性休克(表1)。患者入院时感染病原体主要为耶氏肺孢子菌(PJ)(51例,24.4%)，其中8例mNGS(血液、肺泡灌洗液)或肺泡灌洗液涂片阳性，2例肺泡灌洗液PCR阳性，余41例为临床诊断。明确细菌感染42例(20.1%)，血、痰或尿培养等阳性38例，其余4例为血液或肺泡灌洗液mNGS阳性确诊，排除留样污染及定植菌可能。肺炎克雷伯菌(13例,6.2%)和大肠埃希菌(9例,4.3%)是最常见细菌感染，其次铜绿假单胞菌7例(3.3%)。病毒感染以CMV(5例,2.4%)最多见；其他真菌感染主要为曲霉(6例,2.9%)；4例(1.9%)结核分枝杆菌感染。94例(45.0%)病原体不明(表2)。初发感染基础上，39例(18.7%)后期继发多种病原体感染。

重症感染102例(48.8%)，非重症感染107例(51.2%)。感染部位与是否存在重症感染有统计学差异(χ2=11.060,P=0.033)，病原体类型与重症感染间有统计学意义(χ2=43.059,P<0.001)。重症感染多为肺部及血流感染，病原体主要为PJ和细菌(表2)。

表2 感染部位和病原学分析[n(%)]

感染距肾移植时间与病原体类型分析PJ感染在移植后1年内最多见(48.1%)，病毒感染也多在早期(1年内)，移植后第1年内主要病原体均为PJ。59.5%(25例)的细菌感染发生在5年后，结核分枝杆菌及其他真菌感染亦多发于5年后，PJ感染(33.3%)在移植远期仍不少见(表3)。

表3 病原体种类与移植时间的关系[n(%)]

危险因素分析177例(84.7%)好转,32例(15.3%)死亡(表4)。是否发生重症感染与预后间有统计学差异(χ2=39.638,P<0.001)，死亡者均为重症感染。感染部位与预后有统计学差异(χ2=17.758,P=0.001)。病原体类型与预后间有统计学意义(χ2=21.361,P<0.001)。死亡者多为PJ(n=12)和细菌感染(n=11)，细菌感染主要为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等耐药菌感染。死亡患者17例(53.13%)继发多种病原体感染，其中6例为PJ合并细菌或CMV感染，3例后期嗜麦芽窄食单胞菌培养阳性。多重感染与预后显著相关(χ2=29.570，P<0.001)，混合感染死亡风险更高。

所有患者近3个月均接受激素及至少两种免疫抑制剂治疗，死亡组感染前激素用量更高(8.0 mgvs5.0 mg，P=0.030)。28例(13.4%)感染前曾接受甲泼尼龙冲击。最常用免疫抑制剂为吗替麦考酚酯(n=188，90.0%)、他克莫司(n=154，73.7%)、环孢素A(n=41，19.6%)，各免疫抑制剂对预后影响均无统计学差异。好转组CD4+T淋巴细胞计数明显高于死亡组(表4)。

表4 不同预后患者临床资料比较

死亡组体温、炎症指标及LDH更高，平均动脉压、氧合指数、白蛋白、IgG更低(P<0.05)(表4)。多因素Logistic回归分析显示白蛋白低、CD4+T淋巴细胞计数低、平均动脉压低是肾移植受者感染后死亡独立危险因素(表5)。多因素预测模型ROC曲线下面积0.766(95%CI 0.653～0.879)。

表5 多因素分析患者死亡的危险因素

讨 论

肾移植占实体器官移植60%[5]。感染性并发症是肾移植受者常见死因[6]。但目前对感染入住ICU的肾移植受者群体研究较少[5]。本文深入分析肾移植受者感染入住ICU的流行病学及影响预后危险因素，对该特殊群体感染预防及临床诊疗具有重要意义。

肾移植初期免疫抑制剂使用较强，肾移植受者免疫功能低下，感染在第1年最多见，是第1年常见死因[7]。本研究中肾移植受者第1年感染最多。文献报告尿路感染是肾移植受者总体最常见感染部位[2],但ICU中肺部感染最常见[8]。本组肺部感染达78.9%，47.8%存在ARDS。法国一项肾移植受者重症感染研究中，肺部感染占54%，尿路感染24%[5]。

肺炎支原体和肺炎链球菌是我国免疫功能正常成人社区获得性肺炎重要致病原，余常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌；但铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌少见[9]。而肾移植受者及其他肾脏病患者长期服用免疫抑制剂，除常见细菌所致肺部感染外，存在多种机会性感染风险(如PJ、侵袭性曲霉、CMV等)[10]。肾移植受者真菌感染有逐年上升趋势[5，11]。PCP是肾移植受者因ARDS入ICU最常见的机会性感染，当免疫功能减低，尤CD4+T淋巴细胞计数及功能下降，PCP患病率增加[12]。指南建议移植后3～6个月使用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZ/TMP)预防PJ感染[13]，需更长时间、更高剂量免疫抑制剂患者应延长预防疗程。本研究PJ感染最常见(n=54,25.8%)，术后1年内入ICU同样PJ感染最多见。但本研究为回顾性研究，肾移植受者是否曾预防性服用SMZ/TMP难以追溯。过去认为器官移植后重症病毒性肺炎的主要病因是CMV感染[14]，但本研究近7年仅5例肾移植受者因CMV肺炎入ICU。Helanterä等[15]一项为期8年的大样本研究中仅3例患者确诊CMV肺炎。这可能与肾移植受者预防性抗病毒治疗广泛开展有关[16]。

目前研究主要关注移植后早期感染病原体，对远期(5年后)感染的流行病学研究较少。我们发现移植5年后主要为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼复合群不动杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌感染，但PJ感染仍不少见。5年后PCP患者中69%感染前6个月内存在免疫抑制剂调整、加量或甲泼尼龙冲击，感染时CD4+T淋巴细胞平均仅176个/μl，处于严重免疫抑制状态。外周血CD4+T淋巴细胞<200个/μl时，PCP发生率显著升高[17]。移植后期当排斥反应加重，免疫抑制剂调整后血常规提示淋巴细胞低(<500个/μl)等低免疫状态时PJ感染风险增加，此时应恢复SMZ/TMP预防[18]。

本组患者死亡率15.3%，Bige等[5]研究中ICU死亡率17%。血流感染、重症肺部感染合并多种病原体感染死亡风险增加，这与以往研究结果一致[19]。耐多药革兰氏阴性菌是严重血流感染重要原因[24]。本研究发现白蛋白低、CD4+T淋巴细胞低≤100个/μl和平均动脉压低是肾移植受者感染后死亡独立危险因素。移植后感染的高发生率和死亡率表明需要有效策略避免过度免疫抑制[20]。

本研究是目前样本量最大单中心肾移植受者感染入ICU群体的临床研究，首次发现PJ是肾移植受者重症感染主要病原体。移植5年后当机体免疫功能低下时PJ感染仍多见，为远期PCP预防与治疗提供依据。但本研究尚存不足。首先本研究PJ感染主要依据临床诊断，可能出现少量误诊，影响结果。其次本研究为回顾性研究，部分患者随访缺失，病历不完整，免疫抑制剂血药浓度、危重症疾病评分、机械通气及CRRT治疗参数等无法获得完整数据，可能存在缺失及偏倚。

小结:感染是肾移植受者入住ICU的主要原因，近半数患者为重症感染，预后较差。移植1年内感染最多见，肺部感染是主要感染部位，PJ等机会性感染及多重耐药菌感染不容忽视，合并多种病原体感染预后不良。免疫功能和营养状态是影响预后的主要因素。因此，临床医生必须把握好免疫抑制和排斥反应的动态平衡，对高危患者采取必要预防措施，降低感染风险，改善肾移植受者远期预后。