化疗相关周围神经毒性的治疗进展及中医药防治策略＊

曹 雯，魏国利，李灵常，马 骏，李 丹，孙 焱，霍介格＊＊

（1.南京中医药大学第三临床医学院 南京 210046；2.南京中医药大学附属中西结合医院 南京210028；3.江苏省淮安市中医院 淮安 223001）

化疗致周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化疗药物常见的毒性反应。据报道，在癌症患者中CIPN 总发生率大于60% ，约有30% 的患者长期受此困扰，特别在铂类、氟尿嘧啶类、微管蛋白抑制剂紫杉类及长春花碱类、免疫调节剂沙利度胺、蛋白酶体抑制剂硼替佐米等化疗药物中多见[1]，且多呈剂量依赖性，临床上常通过减少化疗药物剂量或停药来延缓CIPN，严重影响了化疗疗效及患者生活质量[2]。本文通过介绍CIPN 的发病机制、常见引起CIPN 的化疗药物及防治，和中医药的相关治疗进展，为临床治疗CIPN提供参考。

CIPN多发生在化疗早期，典型临床表现为四肢末端对称性烧灼感、刺痛感、感觉缺失、麻木等呈“手套-袜子”分布的症状，查体可见精细运动受损（扣纽扣、戴耳环）和感觉性共济失调。临床也可合并运动神经病变，表现为肌无力或（和）肌束震颤，以深反射和踝反射减弱为主要特征[3,4]。自主神经病变也常伴随出现，如腹痛、腹泻/便秘、胸痛甚至体位性低血压、喉痉挛等。另外，神经源性疼痛也是CIPN 的常见表现之一，相较躯体疼痛而言更易对患者造成身心影响，常需止痛、抗抑郁治疗[5]。CIPN 症状在停药后可缓解，持续数月甚至数年不等。

1 CIPN的发病机制

化疗药物主要是通过损伤周围神经的背根神经节（Dorsal root ganglion,DRG）上感官神经元，其发生率及病情程度与剂量强度、累积剂量、治疗进度、给药持续时间及评价间隔时间、遗传因素、基础疾病等有关。现报道其发生发展的机制错综复杂，尚未有明确定论，可能与炎性刺激、离子通道改变、线粒体损伤、氧化应激、神经元细胞轴突转运等有关。

1.1 神经元细胞轴突转运中断

DRG 上的神经元细胞依赖于其内置的微管轴突传递信息和提供能量才能得以生存。类似微管蛋白抑制剂则是一种通过抑制微管蛋白聚合，影响纺锤体微管形成，导致囊泡蓄积、滑面内质网断裂使外周神经轴索运输系损伤，出现DRG 神经元细胞坏死，引发CIPN[6,7]。同样，有研究表明顺铂能抑制DRG神经元细胞转运[8]，Jordan P等[9]人给出了一种解释：顺铂与DNA可形成d(GpG)或d(ApG)形式的1,2-链内加合物，直接阻止DNA 模板链上的RNA 聚合酶Ⅰ的转录进程而使转录过早地终止，影响了核内的转录进程继而导致神经元内蛋白的合成和轴突转运障碍。

1.2 离子通道改变

离子通道的稳定对于维持机体的生命活动有重要的意义。长春花碱类、铂类药物等常以离子通道作为靶点，引起疼痛、过敏等临床反应。Starobova H[10]和Andersson[11]等研究发现长春新碱通过干扰线粒体上的钙转运体，使Ca2+难以被线粒体吸收转运，堆积在细胞质内，造成Ca2+活跃，影响了其向细胞外流入，使得神经递质分泌增多，神经胶质细胞受损可引起CIPN。Krishnan 等[12]研究表明奥沙利铂导致背根中心神经元细胞的Na+外流增加而内流减少，膜电位负值增加，动作电位减弱，导致周围神经高敏感性与高兴奋性，介导奥沙利铂急性周围神经毒性。

1.3 线粒体功能障碍

正常活性的线粒体是可以维持神经元的基本功能与代谢。周围神经损伤与髓鞘线粒体维持远端神经、表皮神经纤维支配的皮肤等区域的功能需要神经轴索侧突的芽生或再生作用,这一过程依赖于神经营养因子，消耗大量来源于线粒体的ATP，以维持周围神经轴索和神经纤维的不断生长和保持神经纤维富有弹性[13,14]。紫杉醇作为抗微管装配的抑制剂，已被证实可导致感觉神经元线粒体功能损害，具体表现为减弱线粒体呼吸功能、减少ATP产量等[15]。一项研究表明，顺铂可通过结合核DNA，诱导线粒体膜去极化和线粒体p53的增加，损伤线粒体，引起CIPN行为学异常[16]。

1.4 炎性刺激

化疗激活周围神经、施旺细胞及背根神经节周围大量的巨噬细胞，巨噬细胞浸润导致细胞因子（TNFα、TL-1β、IL-6 和IL-8）、炎性趋化因子（人CC 趋化因子配体2和CXC家族）、生长因子及炎症介质（缓激肽、前列腺素、血清素和NO)的释放，引起周围疼痛敏化[17]。在CIPN的动物模型[18]中发现，激活的巨噬细胞周围有神经损伤标志物转录激活因子3 的大量表达。另外，朗格汉斯细胞（Langerhans Cells，LCs）作为抗原提成细胞，具有促进炎症因子合成的作用。越来越多的证据[19,20]表明长春新碱、紫杉醇可以活化LCs，使其释放NO作用于外周神经细胞膜的特异性抗体，巨噬细胞聚集，激活神经胶质细胞，作用于C纤维的末梢痛觉感受器引发CIPN。

1.5 氧化应激

生物体活性氧/氮自由基（ROS/RNS）的产生和抗氧化保护系统之间的失衡即可激活氧化应激[21]。化疗药物多是是通过线粒体损伤导致ROS 产生增多激活氧化应激来介导周围神经损伤。如铂类可抑制DRG神经元线粒体DNA 复制，使ROS 产生增加，损伤周围神经[22]。Mangiacavalli[23]等提出硼替佐米可增加DRG细胞中的ROS水平和TRPV1（瞬时受体电位通道），激活氧化应激，诱发CIPN。核因子相关因子2（nucler factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）和NF-KB已被证实对于维持正常细胞的氧化还原平衡中有重要意义[24]。Kim 等[25]进行体外实验检测到低表达的Keap1引起Nrf2 和过氧化物还原酶1（peroxiredoxin，Prx1）的上调，从而发挥清除体内氧自由基，可进一步减少周围神经病变的发生。

2 CIPN的发生规律及临床症状

CIPN的共同特点是药物剂量依赖、四肢远端对称性的周围神经病变。但由于化疗药物的不同，机制不同，所以各自的临床表现又各有差异，现阐述如下。

2.1 铂类

不同的铂类衍生物其引发CIPN的药物剂量不同：顺铂达到200-250 mg/m2时可引起CIPN 发生，达到500-600 mg/m2时，几乎所有患者临床检测均为异常[26]，卡铂剂量一旦超过300 mg/m2，但可引起中度CIPN[27]。临床主要以周围感觉神经受累为主要特点，如四肢末端灼痛感、针刺感、麻木，可伴有肌肉震颤和酸痛，深反射减弱、精细运动受损和感觉共济失调。一般而言，运动神经受累较少见。

奥沙利铂作为第三代铂类衍生物，其剂量超过540 mg/m2时，其引发的神经毒性（Oxaliplatininduced peripheral neuropathy，OIPN）的发生率将逐渐增加，超过1000 mg/m2时，50% -75% 的患者出现会感觉异常症状并导致功能障碍[27]。在输注奥沙利铂24-48 h 内出现四肢感觉障碍，遇冷后（如接触冷水、金属物品等）加重，称为急性周围神经毒性（Oxaliplatininduced neuropathy，OXIN），特别进行奥沙利铂化疗6周期后，发生率可高达80-95% 。临床可见除周围感觉神经损伤的临床表现外，偶可引起喉头痉挛，引起呼吸困难等危急情况，值得引起临床重视[28]。另一种则是慢性神经毒性（Oxaliplatin-induced chronic peripheral neuropathy，OICPN），具有剂量依赖性，其临床表现除了不会遇冷加重外基本与急性周围神经病变相类似，停药后常会缓解，中位恢复时间为105（42-168）d，但仍有部分患者会留有后遗症。有报道[29]称奥沙利铂诱导的急性神经毒性似乎能预测慢性神经病变的严重程度。一般认为FOLFOX 较XELOX 可出现更高的OICPN发生率，OXIN发生率也相似[30]。

2.2 微管蛋白抑制剂

微管蛋白抑制剂主要包括紫杉类和长春碱类。紫杉类的神经毒性同样呈剂量累积性，并与给药的方式、密度、药物种类等相关[31]。其中紫杉醇单次剂量大于175 mg/m2时，产生CIPN 的几率可高达46% -70%[32]。其在早期以急性疼痛综合征（paclitaxel-acute pain syndrome，P-APS）发病，在化疗后3 天达到高峰，20% 的患者疼痛评分达5-10 分，后期可出现麻木、感觉异常，和肌肉及大关节疼痛，偶有颅神经、运动、自主神经损伤表现，且随化疗进行性恶化，须停药治疗。长春新碱诱发CIPN累积剂量为30 mg[33]，一般在用药后的6-8周出现，初始表现从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始,通常手指比脚趾的感觉异常严重,可发展为远端感觉丧失,甚至出现下肢无力或轻瘫。可出现眼睑下垂、复视、畏光、下颌痛、面瘫等颅神经受损情况。自主神经损害方面则为腹痛、排尿障碍、甚至发展为麻痹性肠梗阻、性功能障碍或体位性低血压等[33]。

2.3 其他

研究显示沙利度胺剂量大于150 mg·d-1，则会出现CIPN，其严重程度与时间、剂量呈正相关性。同样，硼替佐米也可引起CIPN，但与通常的CIPN 不同的是决定严重程度的是其起始剂量而非传统的累积剂量。

3 CIPN的预防及治疗

此前已有大量药物进入临床研究观察防治CIPN的效果，包括离子通道调节剂、神经保护剂、神经递质受体抑制剂、抗氧化剂等，迄今为止均未取得阳性结果。包括美国肿瘤学会（ASCO）所颁布的最新指南也仅推荐度洛西汀（Duloxetine）治疗CIPN所引发的神经痛，对于预防其发生方面未建议采用任何治疗措施[34]。目前临床处理CIPN常为经验性用药，临床治疗效果评价不一。现大致归类如下：

3.1 一般性措施

①加强护理，健康宣教，卧床休息，嘱患者注意保暖，避免接触冷物品、金属制物、冷空气等；②饮食清淡，忌辛辣刺激；③减少四肢皮肤摩擦、不得涂擦刺激性液体、油膏；④采用中心静脉输液，避免化疗药物从周围静脉输注；⑤延长静滴给药时间；⑥若出现CIPN，根据个体情况，立即停药、减少药物剂量或延长化疗时间，对症处理后，经调整恢复再重新启用化疗，即“走走停停（stop-and-go）减策略[35]。

3.2 干预治疗

主要用于预防CIPN 的发生或减轻严重程度。目前临床运用较多主要有以下几种：①离子通道调节剂：如钙镁合剂（Ca/Mg infusion）、普瑞巴林（Pregabaline）、加巴喷丁（Gabapentin）等。钙镁合剂作为离子通道调节剂，钙镁合剂针对奥沙利铂相关的CIPN发病机制可能与草酸基螯合Ca2+有关，因而钙镁合剂被尝试用于CIPN的防治。有学者[36]认为钙镁合剂对急、慢性神经毒性均有预防作用，也有人提出[39]由于急性神经毒性反应是钠离子的电流和动作电位降低所致，而钙镁合剂是通过升高细胞内钙离子浓度促使细胞膜超极化，进一步导致钠通道关闭，利用镁离子帮助恢复ATP酶活性，因此仅对急性神经毒性发生率下降有着重要意义。一项meta[33]分析通过纳入2006-2012 年间的5 项RCT临床研究，认为钙镁合剂能有效降低CIPN 的发生率。Loprinzi 等[40]对钙镁合剂治疗CIPN 的实际有效性做了评估，其结果并不支持早先钙镁合剂对于防治CIPN有效的结论，而Huang J S[41]研究中也佐证了这一观点；②神经保护剂：临床常见使用的有乙酰左旋肉碱（acetyl-L-carnitine，ALC）、甲钴胺（Mecobalamin）等。乙酰左旋肉碱作为参与微管蛋白乙酰化的一种天然化合物，对神经保护有着重要的作用。Brami等[37]研究表明，在CIPN 动物模型中，ALC 可促进神经传导速度的恢复，上调背根神经节中代谢型谷氨酸受体的表达来诱导镇痛。但近年来，有研究认为[38]ALC会影响化疗的疗效，故包括ASCO 在内的指南也不鼓励使用ALC 治疗CIPN。甲钴胺是一种在神经内大量分布的内源性辅酶B12，是神经细胞核酸合成的重要物质，同时修复神经细胞，改善神经传导速度，改善肢体疼痛、麻木等症状的作用。近期的一项临床试验[42]通过比较甲钴胺联合还原型谷胱甘肽注射液和单独使用还原型谷胱甘肽注射液治疗CIPN 时发现，前者可显示出了一定的疗效；③抗氧化剂：主要以氨磷汀（Amifostine）、还原型谷胱甘肽（Glutathione,GSH）、维生素B 及E 族（Vitamins B and group E）等为主。氨磷汀作为广谱选择性细胞保护剂，具强有力的清除自由基和抗氧化作用。研究证明其在不影响化疗效率下可明显减少CIPN 的发生率，但会增加患者恶心、呕吐的几率并诱发低血压；同样，GSH 是体内自由基清除剂，可修复末梢神经细胞，恢复细胞功能，对神经传导速度的改善作用优于传统的B族维生素[36]。迄今，由于CIPN 作用机制尚未研究透彻，各类临床药物使用的有效性并未得到充分验证，包括美国临床肿瘤学会（ASCO）等在内的权威组织均不建议提供任何预防CIPN的方法[43]。

3.3 对症治疗

针对已出现CIPN 患者，主要以缓解麻木、疼痛等症状为目的。目前分为三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants,TCA）与抗癫痫药（anti-epileptic agents，AEDs）两大类。①TCA即去甲替林、阿米替林、度洛西汀等。度洛西汀是目前临床唯一公认可改善CIPN 所致神经疼痛的药物[44,45]。Ellen M 等通过一项大型随机、对照临床试验观察231 例接受紫杉醇类或奥沙利铂化疗出现CIPN的患者，两组分别给予度洛西汀和安慰剂，5 周后对进行患者疼痛评分（NCI-CTCAE 0-10分），结果显示度洛西汀组59% 患者疼痛评分降低（安慰剂38% ），且较安慰剂组疼痛评分降低了0.73 分[44]；②AEDs 包括加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平等。普瑞巴林（Pregabalin）常用于外周神经痛以及癫痫的治疗，一项回顾性研究显示，在妇科肿瘤中应用紫杉醇化疗同时联合使用曲马多及普瑞巴林1 周以上，15 例（79% ）患者CIPN 相关症状得到改善[46]。Kae 等曾[47]报道一位42岁接受过多次多西他赛化疗而出现严重CIPN下肢感觉丧失的乳腺癌患者，用普瑞巴林联合度洛西汀治疗8周后，麻木感明显减轻，下肢感觉部分恢复。

3.4 其他治疗措施

①服用塞来昔布。由于在周围神经中，细胞损伤后2-8 h，COX-2 信使RNA 表达达到高峰。在中枢神经系统中，COX-2 表达是持续的，COX-2 抑制剂能衰减中枢介导的痛觉过敏反应[48]。在“超前镇痛”概念的指导下，衍生了化疗前开始给予塞来昔布预防CIPN。仅目前而言，未有大样本临床数据证实其对于防止CIPN 有意义；②使用神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）。NGF 是具有神经元营养和促进突触生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，可以营养细小的感觉神经纤维并能调节痛觉。Velasco R[49]等人研究接受紫杉醇或铂类化疗的患者化疗前后血清NGF 的变化及表皮神经纤维密度与神经性疼痛的关系，结果显示化疗后出现CIPN 疼痛的患者血清NGF明显降低，但和表皮神经纤维密度的变化无关；③注射神经节苷脂（Ganglioside，GM）。作为一种分布于细胞膜外层含单唾液酸的鞘糖脂，通过增加细胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性稳定细胞膜结构和功能，减少自由基对神经细胞的损伤，对损伤后继发性神经退化起到保护作用[50]。杨宏山[51]等对80例恶性胃肠肿瘤患者，分为实验组和对照组，各40 例，均采用FOLFOX6 或XELOX 方案化疗，试验组在奥沙利铂给药前一天开始每天静脉注射GM 40 mg，连续3 d，结果发现，试验组神经毒性评分明显低于对照组，实验组CIPN的发生多集中在低水平神经毒性，而对照组则对集中在高级别神经毒性。故由此认为GM对周围神经具有保护性；④采用局部热敷。由于冷刺激可诱发或加重CIPN，包晴霞等[52]为了观察局部热治疗CIPN的效果，将60例采用奥沙利铂化疗的患者随机分为实验组和对照组，结果提示实验组患者的感觉神经传导速度为(41.2±3.3)/m·s-1显著高于对照组患者的感觉神经传导速度41.2±3.3 m·s-1，且实验组CIPN 的发生率明显低于对照组。⑤进行神经阻滞，即直接作用于神经干、脑脊神经根、交感神经节、神经丛等神经周围或附近注入药物或物理刺激而阻断神经信号传导。其机理是阻断痛觉的神经传导通路，调理引起疼痛的局部环境，改善血液循环，消除炎症，早期应用可缓解疼痛爆发和痛觉超敏。小样本临床研究[53]已证实对化疗后出现的针刺、麻木、痛觉过敏均有显著改善，且VAS评分显著下降。

4 中医对CIPN的认识

古代中医典籍对于CIPN 并没有详细准确的病名记载，现代医家根据自己的临床经验，多认为化疗药耗伤脾胃，营卫气血生化不足；或药毒损伤经络，导致营血滞涩，脉络失养，不荣则痛或不通则痛，以手足麻木、感觉异常或迟钝、伴或不伴有疼痛为主要临床表现，而多将其归属于“血痹”、“络病”、“药毒”等范畴。目前根据其临床表现的不同，通常将CIPN分为4种不同的病证。

4.1 血痹

血痹主要是以肢体局部麻木不仁为主要表现。《金匮要略》[54]26中提到“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁”，这与CIPN发病时以四肢末端对称性麻木、甚至肌腱反射消失为主的感觉神经受累极其类似。张仲景认为其好发于“尊荣人”，进一步可理解为气血不足之体,外受风寒，病机为（阳）气不能充于脉,血不能荣于脉[55]。

4.2 肌痹

此病以肌肉软弱无力、酸痛为主要特征，初起可急骤出现，继则手软难握，臂软难举，足软难履运动神经受累的临床表现[55]。《素问·痹论》[56]记载“风寒湿三气杂至，合而为痹。以至阴遇此者为肌痹。”揭示了肌痹的病因病机是风寒湿侵袭肌肉，与血气相搏，不通则痛。

4.3 风痹

CIPN有时表现为肢体寒冷、疼痛、麻木遇冷加重，似风痹症状。《病源·风痹手足不随候》[57]135提到的“风痹之状，肌肤尽痛”，《千金》[58]中对于风痹发病时将其比喻为“足如履冰，时如入汤中”，与CIPN 急性发病时寒冷、刺痛感类似。

4.4 脚气

隋代巢元方在《诸病源侯论》[57]92将脚气病的辨证要素总结为“脚气疼不仁、痹弱、肿满、上气、心腹胀急及惊悸”等八个部分，其描述除了肢体末端感觉迟钝、麻木的改变外，有时还表现为腹痛、腹泻、便秘，也与化疗产生的消化系统症状相似，严重者甚至出现急性喉痉挛的自主神经毒性症状，有时尚随病程进展（或剂量累积）逐渐加重。

5 中医药对CIPN的防治研究

目前关于中医药治疗CIPN在临床运用日渐增多，在化疗致周围神经疼痛、麻木等感受异常以及减少发生率方面表现出了极大有优势，弥补了西医治疗的短板。回顾文献，主要围绕中药复方和中药注射液展开论述。

5.1 中药复方

5.1.1 养阴复阳，散寒宣痹

当归四逆汤出自张仲景的《伤寒论•厥阴篇》[59]，其原文为“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”。现诸多学者认为CIPN的临床表现及脉证与经文符合，并开展了一系列临床研究。丁蓉[60]等收集了48 例奥沙利铂化疗的恶性肿瘤患者，随机分为治疗组24例和对照组24 例，对照组采用单纯化疗方式治疗，治疗组在化疗第1天开始时口服当归四逆汤，连续服用4个化疗周期，结果显示治疗组的CIPN发生率明显低于对照组（33.3% vs 62.5% ，P< 0.05），同时改善了患者面色少华、唇舌淡白、手足畏寒、酸痛等症状，达到了养阴复阳，散寒宣痹的功效。

5.1.2 活血通络，通阳行痹

孙宣等[61]认为，补阳还五汤可多靶点、多方位修复与再生周围神经损伤，其机制主要是促进周围神经损伤后雪旺细胞增殖、改善损伤局部微循环、保护受损神经元和促进神经再生及结构重建。Meta分析[62]提示补阳还五汤能预防患者外周神经传导速度的降低，有效降低了CIPN 总发生率以及严重CIPN 发生率，保证了化疗效力。刘育民[63]通过入组41 例因化疗后出现周围神经损伤的患者，随机分成实验组和对照组，结果发现给予补阳还五汤联合维生素B6 和维生素B12 的实验组有效率明显大于仅给予维生素B6 和维生素B12对照组（92.86% vs 61.54% ），可证实其在周围神经损伤的修复与再生方面有一定优势。

5.1.3 健脾补肾，解毒通络

西医治疗CIPN的效果尚不确切，近些年来中医学者在临床观察中发现，中医理论中的“虚”、“毒”两种病理因素与化疗所致周围神经毒性的发病密切相关[64]。吴敏华[65]等对60例患者进行平行对照试验发现，化疗时配合健脾补肾方（党参12 g，白术9 g，茯苓9 g，炙甘草6 g，干地黄15 g，山药12 g，山茱萸12 g，茯苓9 g，泽泻9 g，丹皮9 g，桂枝6 g，炮附子3 g）内服8周期化疗，全方益气健脾，补肾养阴，对于治疗CIPN 出现肢体功能障碍、肌肉萎缩有较好的疗效，且对因化疗而出现的便溏、纳差、腰膝酸软、癃闭等症状有明显的缓解作用。

5.1.4 益气温经，和血通痹

黄芪桂枝五物汤（黄芪、桂枝、芍药、大枣、生姜）首见于《金匮要略》[54]33：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”。这与大多数中医学者治疗肿瘤患者化疗后相关周围神经毒性从“虚”论治，气虚血滞，营卫不和，络脉失养，不荣则痛的观点不谋而合。霍介格等[66]通过实验研究表明黄芪桂枝五物汤可以通过下调大鼠L4-6脊髓中NR2B 的表达以及上调DRG 中pNF-H 蛋白水平改善化疗致大鼠周围神经毒性。周之毅[67]等人通过纳入60例采用奥沙利铂化疗的恶性肿瘤患者，随机分成观察组和对照组，对照组在化疗第一天开始给予甲钴胺片0.5 g口服，1日3次；治疗组在给予方药黄芪桂枝五物汤浓煎，1次口服100 mL，1天2次。2个疗程后采用奥沙利铂Levi 专用感觉神经毒性量表对两组CIPN发生情况进行评估，结果显示实验组明显优于对照组（P<0.01），两组CIPN 发生率有显著性差异。表明在化疗前以及化疗过程中使用黄芪桂枝五物汤治疗，CIPN 发生率明显降低，且都以I 级为主，未发现患者因CIPN反应停药。结果表明，黄芪桂枝五物汤与甲钴胺相比能显著降低CIPN发生率，提高化疗耐受性。

5.2 中成药

5.2.1 黄芪注射液

黄芪注射液是由黄芪的有效成份提取而成，研究表明黄芪具有清除自由基,保护SOD活性的功能，对周围神经缺血、再灌注损伤具有保护作用，同时强化神经纤维功能，提高机体耐受性，能够保护并修复周围神经纤维[68,69]。陈勇[30]等研究发现与单用弥可保相比，黄芪注射液联合弥可有效降低CIPN 总发生率（24.1% vs 55.2% ，P<0.05），同时改善神经传导功能，提高了患者KPS评分。魏晓晨[71]通过Meta 分析比较了3种注射液在防治CIPN 的作用，结果显示预防CIPN 总发生率的概率排序为：“黄芪注射液>参麦注射液=参附注射液”，预防严重CIPN 发生率的概率排序依次为：“黄芪注射液>参麦注射液>参附注射液”，但3种注射液之间比较差异无统计学意义。

5.2.2 参麦注射液

参麦注射液主要是由人参、麦冬提纯制备，其含有人参皂苷等，能够调节神经元的代谢,促进受损神经元的修复。同时麦冬是天然的抗氧化制剂，可直接减少氧自由基的产生，能减轻细胞脂质过氧化，增强机体抗氧化功能[72]。杨志贤[73]经研究发现参麦注射液通过降低血清抗神经节苷脂抗体水平，改善了大鼠神经传导速度。穆晓燕[74]等应用参麦注射液预防CIPN，治疗组CIPN 发生率仅为28.26% ，远低于对照组的70.73% （P<0.05）。

5.2.3 参附注射液

参附注射液由红参、黑附片提取物加工而成，其中红参大补元气、益脾补肺，黑附片回阳救逆、振奋脾肾之阳[75]。一项Meta 分析表明参附注射液对严重CIPN（附注级）有预防作用，且对于CIPN的发生率较空白对照组减少了52%[76]。

5.2.4 艾迪注射液

艾迪注射液主要是由人参、黄芪、刺五加和斑蝥等组成的中药制剂，具有活血化瘀、解毒抗癌的功效，在一定程度可以促使肿瘤细胞凋亡，使病灶缩小[77]。曹军[78]证实艾迪注射液联合FOLFOX4 方案较空白对照组能明显较低CIPN发生率，且具有统计学意义。

5.2.5 川芎嗪

川芎嗪是由中药川芎中主要生物活性碱提取出来，其具有益气活血，化瘀解毒的作用。研究表明川芎嗪可抑制神经病理痛（CCI）大鼠的机械痛敏和热痛敏，降低CCI 大鼠的L4、L5 段脊髓P2X3 受体表达[79]。因此临床用药预防CIPN具有很好的疗效。

6 小结

CIPN 成为目前恶性肿瘤治疗中日益突出的一个问题，已成为肿瘤领域的新热点。虽然已开展许多关于CIPN 研究，但其形成机制尚未明确，对于已发生的CIPN，NCCN 及ASCO 指南推荐采用度洛西汀治疗，但其他药物临床治疗针对性不强，效果有限，目前的治疗方法仍处于探索阶段。同时，对于不同药物引起CIPN的处理如何区别对待治疗尚未形成针对性的共识。中医药具有“简便验廉”的特点，在辨证施治的基础上，已广泛地运用于临床治疗化疗所引起的周围神经毒性，不同的方药口服在不影响化疗疗效的基础上，能在一定程度上降低其发生率并缓解临床症状，减少了跌倒和意外事件的发生。通过基础研究发现中药复方主要是通过多靶点作用从而减轻DRG 神经元损伤。有实验证实[80]中医药可以降低大鼠背根神经节上OCT2的表达，减少铂蓄积；同时[81]通过上调脊髓、血清中超氧化物歧化酶的活性,降低丙二醛的含量阻断氧化应激途径从而保护周围神经。目前，国内许多学者现通过开展中药复方治疗CIPN临床观察，已经在一部分患者身上取得了令人满意的成绩。

但多数中药研究由于缺乏大样本、规范的多中心、随机、对照临床试验，且药物的疗效、不良反应都需要长期观察来验证。有的研究在文章中对于随机方法，过程描述不清楚，分组不清楚，未提出盲法，随访时间不长，检查指标不一等，或对奥沙利铂引起的周围神经毒性缺乏量化的评判标准，都降低系统评价的信度。另外，临床上对于CIPN 的证型分类不够清晰、不同化疗药物导致CIPN 的中医证型是否相同等问题也亟待规范统一。同样，中药成份多而复杂，药材的产地、炮制方法、存储及煎服的不同都会影响药效，因此难以通过基础实验佐证其治疗靶点，缺乏高质量及高影响力的文献支持，在极大程度上促使中药治疗CIPN的研究进入了瓶颈。

然而，可明确的是，CIPN 重在预防而非治疗。因此，在化疗前或化疗中进行干预措施，可降低其发生率。而且中西医结合、多方案、多途径治疗CIPN 将会成为未来的新形势。