Klotho蛋白在慢性肾脏病中的作用研究进展

梁 栋，杨洪涛

（天津中医药大学第一附属医院，天津300001）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）具有发病率高、知晓率低、预后不佳等特点，是严重危害人类健康的疾病之一［1］。近年来随着CKD患病率逐年上升，全球一般人群患病率已接近14.5%，我国流调显示，18岁以上人群 CKD 患病率近 11%［2-3］。Klotho是一种抗衰老基因［4］，于1997年被韩国科学家Kuro M等［5］发现。Klotho在多个器官均有表达，而在肾组织中，其主要高表达于肾小管上皮细胞［6］。Klotho在慢性肾脏病初期即有所下降，可敏感地反映CKD的各个阶段进展情况［7］。其分泌型蛋白可作为一种激素样物质进入血液循环发挥特定作用［4］。

1 Klotho蛋白与骨代谢

FGF-23，来源于骨细胞及成骨细胞，其通过对维生素D代谢、对磷的重吸收、抑制PTH的分泌的影响继而调节慢性肾脏病中调节骨与矿物质的代谢［8-10］。

在生理状态下，Klotho蛋白包括膜型 α-Klotho蛋白和分泌型α-Klotho蛋白。其作为FGF23的共同受体，通过维生素D的生物合成和抑制磷的重吸收，调节钙磷代谢［11］。膜型α-Klotho蛋白在钙磷代谢中的作用：膜型α-Klotho蛋白作为FGF-23与FGFR结合的辅助因子发挥作用，可以增强 FGF-23与其FGFR的亲和力［12］。FGF-23在分泌型α-Klotho蛋白对尿磷调节过程中可能起肾脏内部的旁分泌因子作用［13］。α-Klotho的减少可以导致FGF-23抵抗和高磷血症，血磷水平的升高为血管钙化的危险因素［14］。相关研究间接证实，两者关系密切，尤其在CKD患者难治性甲状旁腺功能亢进的预测因子上［12］。

2 Klotho蛋白与炎症因子

炎症在CKD的发生和进展中发挥着重要作用。相关研究证实，CKD患者血清中炎症因子水平明显升高［15］。心血管并发症为终末期肾病的主要死因，而炎症因子可以导致心血管事件高发。因此，抑制炎症对改善CKD患者的临床预后非常关键［16］。炎症可以增加核因子-κB（Nuclear factor κB，NF-κB）的表达和内皮素-1的释放，减少一氧化氮合酶的生成，导致严重动脉粥样硬化［17］。而Klotho可抑制NF-κB活化，进而使肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达减少，延缓脏器纤维化［18］。

3 Klotho蛋白与血管内皮功能

血管内皮功能紊乱主要是指内皮细胞的舒张功能减弱、收缩功能增强，与氧化应激水平增高导致的一氧化氮生成减少密切相关，是CKD患者的常见并发症。有研究显示，Klotho小鼠随着氧化应激水平升高，进而血管内皮受损，Klotho蛋白可通过抑制p53/p21的表达，缓解过氧化氢所诱导的内皮细胞衰老，减少内皮细胞凋亡，减少心血管事件的发生［19］。Klotho蛋白亦可诱导脏器增加对氧化应激的抵抗能力［20］。

4 结语

Klotho基因是一种多功能基因，可编码膜型和可溶性两种蛋白，发挥众多生理及病理生理作用［21］。Klotho蛋白可调节磷、钙的代谢，并参与活性维生素D3的生成。Klotho蛋白缺乏是肾脏损伤的敏感指标，在CKD并发心血管疾病中起关键作用。对Klotho蛋白作用的深入研究将进一步明确CKD及并发症的诊断和治疗。可以预见，其在改善肾功能、减缓慢性肾脏病进展、预防及纠正相关并发症中会发挥重要作用。