肠道菌群与高血压相关性的研究进展＊

谢 丹，张沐诗，李树春

高血压是最常见的慢性疾病之一，是心血管疾病和肾脏疾病的主要危险因素［1］。高血压病因复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的结果［2，3］。尽管抗高血压研究取得了巨大进展，但我国高血压患病率仍然居高不下，每年新增患者约1000 万人［4］，抗高血压治疗成为当前医学研究的热点与难点。 高血压发病的重要危险因素有高钠、高脂饮食，肥胖，过量饮酒，心理压力等［5］。 近年来，肠道菌群失调和高血压发病机制的相关性引起了人们的关注，并提出调节肠道菌群紊乱可能成为治疗高血压的靶点。 本文对关于肠道菌群失调和高血压发病相关性的国内外研究进行综述。

1 人体肠道菌群

人体体内微生物细胞总数超过100 万亿，是人类细胞数量的十倍［6］，大多数微生物存在于肠道中，肠道中99%以上为细菌，栖息着近1000 种细菌，被称为人体的“第二基因组”，肠道微生物主要涉及厚壁菌门，拟杆菌门，放线菌门、变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势［7，8］。 肠道微生物和宿主互利共生，肠道菌群参与机体对食物、药物、能量的代谢，合成各种必需维生素和氨基酸，协助人体更加充分吸收营养；肠道微生物可大大提高人体自身的免疫机能，且可以利用细胞壁的成分活化免疫细胞，通过产生更多的干扰素来提高人体免疫力； 肠道微生物从宿主吸取养分，同时还可调控神经递质，包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羟色胺等。 肠道微生物与机体之间的平衡一旦被破坏， 即肠道菌群失调会伴随多种疾病产生，如高血压，糖尿病［9］，心血管疾病［10］，结肠炎［11］，肝硬化［12］，关节炎［13］，肥胖［14］，动脉粥样硬化［15］，抑郁症［16］，哮喘［17］和过敏［18］等。

2 肠道菌群与高血压

2.1 临床高血压患者的肠道微生物变化 较早的临床研究中，利用16S rDNA-PCR-DGGE 技术比较哈萨克族正常血压人群和高血压人群肠道菌群的差异，结果显示肠道菌群中拟杆菌属和梭菌属丰度的变化，这可能会影响哈萨克族高血压的发生和发展［19］。 PCR-DGGE 技术分析20 例异常黑胆质体液质高血压患者和20 例正常黑胆质体质者粪便中的细菌，结果显示多样性存在差异，直肠真杆菌和拟杆菌的存在可能会导致异常黑胆质体液质高血压的形成和发展［20］。 近年来临床试验研究增加，对7例高血压患者和10 名健康人的粪便样品进行高通量测序，结果显示高血压患者的肠道微生物群的多样性比健康人的低［21］。 蔡军和朱宝利等［22］分析41名健康人、56 例高血压前期和99 例原发性高血压患者的宏基因组和代谢组， 两个患者组均表现出：微生物丰度和多样性明显降低， 普氏菌占优的肠型， 有益菌明显降低而普氏菌和克雷伯菌过度生长。 Yan 等［23］发现条件致病菌在高血压肠道菌群中较高，即克雷伯菌，链球菌和Parabacteroides 在高血压样品中较高，而短链脂肪酸产生者在对照组中较高，罗斯氏菌属和弗氏杆菌较高，高血压相关的菌群数量与疾病的严重程度显著相关。 在最新的一项宏基因组学研究中，22 例高血压患者及18 名血压正常的健康人的粪便样本被研究，高血压患者的粪便菌群组成及功能发生显著变化，粪便中丁酸盐的含量显著降低［24］。

2.2 高血压动物模型肠道菌群变化 高血压动物模型有多种， 包括自发性高血压（spontaneously hypertensive rat，SHR）、Dahl 盐敏感大鼠、慢性血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ） 输注大鼠模型诱导的高血压小鼠、醋酸去氧皮质酮DOCA 盐小鼠和粪菌移植高血压模型。 SHR 组中链球菌属增加，双歧杆菌丰度降低［25］，产生乙酸盐和产丁酸盐的细菌数量减少以及产乳酸盐的细菌数量增加。 研究者将高血压组的粪便样品移植给正常血压组会导致受体血压升高，也会导致短链脂肪酸的变化［21，26］。 Dahl 盐敏感大鼠组与血压正常模型组相比，拟杆菌门以及属于拟杆菌门下的S24-7 科丰度增加，虽然厚壁菌门丰度没有变化， 但属于厚壁菌门的Veillonellaceae 科丰度显著增加［27］。8 只正常血压小鼠和12 只高盐饮食导致的高血压小鼠的粪便样本进行16S rDNA 测序，结果显示高血压组乳酸杆菌的丰度降低，给小鼠喂食乳酸杆菌后， 因盐诱发的盐敏感性高血压改善［28］。血管紧张素Ⅱ模型组与对照组相比，观察到细菌的丰度降低［21］。高纤维饮食改变了DOCA 盐小鼠肠道微生物群，并且增加了产生醋酸盐的细菌的丰度［29］。Adnan［30］等做的一项研究中移植了卒中倾向的自发性高血压大鼠粪便的小鼠发生了高血压， 且乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐含量均增加。 厚壁菌门与拟杆菌门的比值在高血压模型组中增加 。

3 与高血压相关的临床病理学

少量临床试验和动物实验研究中提及肠道病理特征，在两种高血压模型中，即SHR 和Ang Ⅱ高血压模型，都发现肠道的交感神经活性增加，紧密连接蛋白的表达量减少， 肠道渗透性也随之增加，纤维化和肌肉厚度增加，小肠中的杯状细胞和绒毛长度减少，肠道黏膜屏障障碍［25］，在高盐饮食诱导产生的高血压模型中发现，免疫细胞T 淋巴细胞的数量和活性增加，特别是促炎症的TH17 细胞［31］。在临床试验中，研究高血压患者的血清，结果显示肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）、LPS、Th17 细胞增加，肠道炎症及肠道通透性的增加，且连蛋白（肠道上皮紧密连接蛋白调节因子）显著升高［24］。

4 肠道菌群参与高血压的作用机制

4.1 肠道菌群代谢产物 肠道菌群参与宿主代谢产生多种影响血压的物质， 如短链脂肪酸 （shortchain fatty acids，SCFAs），氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氢盐等。 代谢产物短链脂肪酸，主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和乳酸盐。 SCFAs 的受体是G 蛋白偶联受体 （G protein couple receptor）， 包括Gpr41，Gpr43，Gpr109 和嗅觉受体Olfr78（Olfactory receptor 78，Olfr78）［32，33］。肠道微生物群产生的醋酸盐和丙酸盐通过Olfr78 受体诱导肾素释放起升高血压作用，而Gpr41 受体对丙酸盐响应实现降低血压作用，SCFAs 对于血压的调控作用正是通过Olfr78 和Gpr41 这对血压缓冲系统来实现［34］。 高血压动物模型中观察到产乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和乳酸盐的菌的度发生变化［21，26，30］，进而参与调节血压。 饮食中的磷脂酰胆碱或左旋肉碱被肠道菌群代谢生成三甲胺（trimelliticanhydride，TMA），氧化和合成氧化三甲胺，Prevotellaceae，Clostridium 等细菌是产生TMA的微生物群［35］，TMAO 与动脉粥样硬化有关，促进血栓形成［15］，高血压和动脉粥样硬化互为因果。 脂多糖是大多数革兰阴性（致病）细菌外膜的主要成分，有助于细菌结构完整性，由于脂多糖对先天免疫系统和炎症的影响，它也可能参与了高血压的发病机制。 在实验模型中，脂多糖可加速不稳定斑块的形成， 并与高血压的危险因素动脉粥样硬化有关［36］。 肠道菌群的代谢产物酪氨酸有可能改变交感神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素）并导致交感神经失调［37］。 肠道菌群其他代谢产物如硫酸氢盐，可直接作用于血管，调节血压［38］。

4.2 肠神经系统 肠道微生物调控的神经递质包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羟色胺［39］，肠道菌群代谢产物色氨酸通过血脑屏障在中枢神经系统中生成5-羟色胺，从而影响中枢系统神经功能，且肠道微生物群及其代谢产物是肠嗜铬细胞产生5-羟色胺的有效刺激物，肠神经系统和自主神经系统通过神经递质5-羟色胺通信协同控制肠道运动，自主神经系统整合来自外周和中心部位的肠神经系统和肠道菌群代谢物的输入，以改变自主系统活动和血压［40］。

4.3 肠免疫系统和肠道炎症 肠道菌群通过免疫系统和炎症反应调控血压。 肠道是体内最大的免疫器官，其内表面有一个复杂的黏膜免疫系统，黏膜免疫的特征在于单独的肠道相关淋巴组织，肠道微生物群的缺乏导致肠道相关淋巴组织的发育不足以及异常的全身免疫［41］和中枢免疫［42］，进而引发炎症反应。 肠道炎症引发高血压，如高盐饮食或血管紧张素Ⅱ诱导造血干细胞分化成促炎性Th 17 淋巴细胞，释放细胞因子白细胞介素，诱导内皮功能障碍，最终导致血压升高［31，43］。 同样，在高血压模型中观察到多种促炎症细胞因子数增多， 如白三烯B4，C-C 趋化因子配体2， 核因子活化B 细胞κ 轻链增强子，高迁移率族蛋白B1，肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1β 和白细胞介素-6［43］。 肠道生态失调与肠道炎症有关，肠道细菌通过内毒素促进炎症［44］，SCFAs 和乳酸盐下调肠上皮细胞的促炎症反应，其对HTN 具有保护作用［45］。

5 以肠道菌群为干预靶点的高血压防病机制

5.1 饮食干预 肠道微生物群的一个重要作用是通过消化膳食纤维为宿主提供营养和能量，膳食纤维被肠道微生物代谢成短链脂肪酸，与受体结合调节血压。 高纤维饮食和补充短链脂肪酸乙酸酯改变肠道微生物群并预防高血压小鼠的高血压和心力衰竭的发展［29］。 两项meta 分析结果显示，增加膳食纤维总摄入量可显著降低高血压患者的收缩压和舒张压［46，47］。 健康饮食被建议为预防和治疗高血压的营养疗法，如增加蔬菜、水果和钾消耗以及减少氯化钠和乙醇溶液摄入量，饮食干预可以成为改善血压的最佳选择。

5.2 益生菌 基于临床试验和实验研究，已有大量证据支持益生菌有调节宿主代谢和降压作用。 在之前的研究中涉及的益生菌有乳酸杆菌， 双歧杆菌，肠球菌，酒球菌，丙酸杆菌，芽孢杆菌，大肠杆菌，酪酸杆菌和酵母菌株［48］，如食用乳酸杆菌发酵的牛奶降低了高血压人群的血压［49，50］，蓝莓的抗高血压作用也可能是由于肠道中的乳酸杆菌。 给自发性高血压大鼠和高盐饮食诱导的高血压小鼠喂食益生菌乳酸杆菌，其血压降低［31，51］。益生菌以肠道微生物群为干预靶点， 益生菌代谢产生短链脂肪酸，α-亚麻酸［52］，γ-氨基丁酸［53］，ACE 抑制肽，其中短链脂肪酸通过与Gpr41 和Olfr78 受体结合调节血压。 益生菌亦能通过影响氧化应激，血管紧张素系统，炎症因子以及产生内皮素来影响血压［54］。

5.3 抗高血压药物和代谢手术 关于干预肠道菌群治疗高血压的药物研究还处于初步阶段，一些研究确认抗高血压药物和肠道微生物群相互作用，如某些抗高血压药物可降低肠道平滑肌收缩力，引起便秘， 而对照组便秘患者的乳酸菌产生量明显减少，肠道通透性和免疫反应较高［55］。 氨氯地平的生物利用度通过抗生素抑制肠道微生物代谢活动而增加［56］。 代谢手术包括胃束带，胃旁路术，胃成形术，胆胰分流术和十二指肠开关术。一项荟萃分析报道，代谢手术后78．5%的高血压患者得到了改善［57］，此外，与非手术组相比，手术组的高血压短期和长期控制率更高［58］。

综上所述可知，肠道菌群失衡和高血压发病相关， 高血压动物模型组的菌变化主要是双歧杆菌、粪球菌属、梭菌属、链球菌属的丰度改变，而高血压患者的菌变化主要是罗斯氏菌属、梭菌属、粪杆菌、丁酸弧菌属、颤杆菌、普氏菌属、克雷伯菌属的丰度改变，且肠道菌群失衡在高血压发生之前［22］，在研究高血压与肠道菌群关系时这些菌应该引起重视。肠道微生物群可以通过影响神经系统，参与免疫和炎症反应来影响血压，肠道微生物群的代谢产物如SCFAs，TMAO，脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氢盐等参与调节血压。 饮食干预和益生菌可能是高血压综合管理新策略，肠道菌群成为新的靶点后，关于干预肠道菌群治疗高血压的药物研究应成为研究重点。