复方骨肽注射液致过敏性休克及可疑肝功能损害1 例

舒 鹤，张 萍，刘继鹏，谷 乐，高 瑞，段小菊，张 莉

［作者单位］ 250031 山东济南，解放军第九六○医院（舒鹤，张萍，谷乐，高瑞，段小菊，张莉）；济南市第四人民医院（刘继鹏）

复方骨肽注射液属于多组分生化药［1］，临床上主要用于风湿、类风湿性关节炎、骨质增生和骨折的治疗，近年来，随着人们对中药制剂安全性的认识不断提高，其不良反应报道也越来越多。 在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题较为典型。 笔者报道了1 例因骨折术后使用复方骨肽注射液的患者，用药当日肝功能检查转氨酶急剧升高，4 d 后血压下降至86/52 mmHg，遂即停用复方骨肽注射液，并给予抗过敏、抗休克、保肝治疗，患者血压及肝功能均恢复至正常水平。 该例报道为复方骨肽注射液临床安全使用及药学监护提供了依据。

1 病例资料

患者，男，35 岁，因“车祸致右髋关节疼痛、活动受限8．5 h”于2017-10-11 入院，入院时体温36．6 ℃、脉搏90 次/min、呼吸20 次/min、血压140/93 mmHg，诊断为“右髋臼骨折、右股骨头撕脱骨折、右髋关节后脱位、右胸壁皮肤擦伤”，入院后给予右股骨髁上骨牵引，于10 月13 日在全麻下行右髋臼骨折切开复位内固定术，术后病情稳定转入脊髓修复科接受康复治疗。 2017-10-15 肝功能检查示丙氨酸转氨酶（ALT）57 U/L、天冬氨酸转氨酶（AST）54 U/L、γ-谷氨酰转肽酶 （γ-GT）56 U/L、 总胆红素（TBIL）19．8 mmol/L。 患者自2017-12-14 开始使用复方骨肽注射液 （南京新百药业股份有限公司、 批号：21704051）150 mg+0．9%氯化钠注射液250 ml 静脉滴注1 次/d， 此外，2017-12-11 起使用金天格胶囊1．2 g 口服3 次/d、血府逐瘀口服液10 ml 口服3 次/d。至2017-12-17 上午9：50 复方骨肽注射液即将输注结束（剩余5 ml 左右）时，患者诉心慌、胸闷、伴寒战、头晕、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射状，测血压150/100 mmHg、体温36．6 ℃，查体意识清楚，全身皮肤未见皮疹，双肺听诊呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，心率120～130 次/min，律齐，腹部无阳性体征。 考虑为药物不良反应，立即停用复方骨肽注射液，予以低流量吸氧、地塞米松注射液5 mg 静脉推注。 患者仍诉心慌、胸闷，伴恶心、呕吐。10：30测体温39 ℃、血压140/90 mmHg，继续给予5%葡萄糖注射液100 ml+地塞米松注射液5 mg 静脉滴注时，患者烦躁，拒绝继续输液，考虑患者平日有焦虑症状，给予地西泮注射液10 mg 肌肉注射，并嘱放松平卧休息，给予物理降温、盐酸异丙嗪注射液25 mg 肌肉注射，进一步抗过敏治疗，患者不适感逐渐消失，无寒战、恶心呕吐，无胸闷，仍有心慌、头晕。 13：00 左右患者再次诉胸闷加重，测血压为86/52 mmHg，呼吸22 次/min、心率162 次/min、血氧饱和度96%，给予多巴胺静脉滴注，血压一度恢复至100/60 mmHg， 但20：00 血压进一步下降至78/42 mmHg，呼吸21 次/min、心率106 次/min、血氧饱和度95%，调整多巴胺静脉滴注速度并加用肾上腺素后血压逐渐恢复至正常。 且当日查肝功能示转氨酶急剧升高，ALT 1121 U/L、AST 959 U/L、γ-GT 263 U/L，TBIL 36．6 μmol/L。2017-12-18 患者一般情况好转，无头晕，体温37．2 ℃、心率84～127 次/min，血压100～127/64～84 mmHg，血氧饱和度95%～99%，CRP 42．2 mg/L，继续给予抗过敏、保护胃黏膜等处理， 保肝药加用硫普罗宁注射液0．2 g 静脉滴注，1次/d。 至2017-12-22 患者无明显不适，2017-12-29肝功能基本恢复正常，2018-01-01 停用保肝药，2018-01-30 出院时，血压130/85 mmHg、心率69 次/min、体温36．5 ℃，肝功能各项指标均恢复正常。

2 讨 论

该案例中复方骨肽注射液的适应证及用法用量正确，患者无药物食物过敏史，此次发生过敏性休克前复方骨肽已使用6 d。该例中关于复方骨肽注射液与休克之间的关联性评价如下：（1）时间关联性：复方骨肽注射液的使用与血压下降之间有明确的时间关联性；（2） 是否能排除其他因素如疾病等的影响：追问患者无过敏史，疾病方面因患者术后4 d，具有肺栓塞的高危因素，2017-12-17 出现心慌、胸闷至休克症状以来患者无明显胸痛、无咳嗽、咯血等，当日未测D-二聚体（2017-10-16 测D-二聚体2．29 mg/L、2017-12-29 D-二聚体0．59 mg/L）， 抢救过程中也未予以抗栓治疗，病情也于2～3 d 内恢复，肺栓塞证据不足；此次事件中患者体温一度升高至39 ℃，2017-12-17 急查血常规示WBC 24×109/L、NEU%91．9%，需排除感染因素，考虑患者体温升高呈一过性，在未予以抗感染治疗的情况下，体温2 d内恢复至正常水平，2017-12-18 最高体温37．6 ℃，2018-12-19 体温降至37 ℃以下， 之后至出院未再出现体温升高，且WBC、NEU%的升高可以用应激、使用糖皮质激素等解释， 因此暂不考虑感染因素；追问病史后得知患者无明确心脏病史、无明显的心脏瓣膜杂音，此次救治过程中仅给予抗炎、抗过敏、抗休克、保肝等对症治疗，患者病情在短时间内好转，血压在48 h 内恢复至正常，且其后的住院期间并未出现心脏疾病相关症状，因此也暂不予考虑此因素；（3）该事件属于已知不良反应：国家药品不良反应监测中心对2004 年—2009 年底有关骨肽和复方骨肽不良反应统计共计3855 例， 其中过敏性休克50 例［1-3］；（4）该例停药后给予抗过敏处理及升压等对症处理，患者休克症状得到纠正；（5）没有再激发。 综上所述，Naranjo 计分推算法得分为6 分，判定过敏性休克很可能是由于复方骨肽注射液所致。复方骨肽注射液是在普通骨肽注射液（新鲜或冷冻的猪或胎牛四肢骨提取制成）基础上添加全蝎多肽制成， 一方面全蝎多肽本身具有明显的抗原性，另一方面邓利娟等［3］认为骨骼离体后可能因组织出现自溶现象混入组胺、类组胺等致敏物质，是引起过敏性休克的主要原因。

关于复方骨肽引起消化道损伤已有报道，国家食品药品监督管理总局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心下发的《关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题》中也通报过骨肽制剂（包括复方骨肽注射液）除致过敏性休克外，还可引起肝功能异常， 以及表现为粒细胞减少的血液系统损害；陆红志等报道的19 例复方骨肽注射液引起的不良反应中也有1 例表现为消化道损伤［4］，但根据文中描述不能确定是否为肝功能损害。 近年来中药引发肝毒性问题日益受到关注， 文献报道40．3%的药物性肝损伤为中草药所致［5］，朱磊等在162 例药物性肝损害的不良反应报告中发现中成药以中药注射剂引发例次最多，占8．92%［6］；而研究认为中药较化学药引起的DILI 更为严重［7］。该例引起过敏性休克后转氨酶急剧升高至＞1000 U/L，从肝功能损害与复方骨肽药物的关联性来看，因不能排除血压下降灌注不足也可能造成肝功能的破坏，Naranjo 计分推算法得分为2 分，判断为可能有关，即属于不能够被充分证实、又不能被完全否定的情况，今后在临床应用中应给予重视并严密观察， 建议及时复查肝功能、血常规等。

该案例在患者用药教育方面也有可汲取的教训。 一是患者当日在应用复方骨肽注射液至一半时即出现胸闷症状，但当时并未通知医务人员，而是坚持到输液快结束剩余5 ml 左右时胸闷加重，并出现头痛、头晕等症状。 因此，应提醒患者在用药出现不适时，第一时间告知医务人员，不可强行忍耐，以便及时处理。 二是在患者出现血压降低时，已及时给予多巴胺升压，开始并未得到及时纠正，可能与家属因滴速过快自己调慢滴速，致使多巴胺未达到有效浓度所致；后反复交代家属不可擅自调整输液速度，并加用肾上腺素后，才使血压逐渐恢复。

笔者认为，在中药及中药注射剂的合理使用方面，应严格按照说明书规定的适应证、正确的用法用量使用，而且在综合性医院使用中药注射剂由具有中医职业资格的医师开具处方也是保证辨证施治的一个手段。