超声引导下硬化治疗单纯性肝囊肿研究现状

长 蒙, 姜 葵, 温 冰

(1. 天津北大医疗海洋石油医院 普内科, 天津, 300452; 2. 天津医科大学总医院 消化内科, 天津, 300052)

肝囊肿是肝内一种良性囊性病变，在临床较为常见，可分为寄生虫性肝囊肿和非寄生虫性肝囊肿[1]。寄生虫性肝囊肿最多见的是肝包虫病，非寄生虫性肝囊肿有先天性和后天性之分。单纯性肝囊肿(SHC)是先天性肝囊肿的一种，在临床多见。目前影像介入学发展迅速，技术逐渐创新，并在临床中得以推广应用，使该疾病的治疗取得了很大进展，现将超声引导下硬化治疗SHC的现状总结如下。

1 概述

1.1 肝囊肿的分类、形态及发病率

先天性肝囊肿有单发和多发之分，还有多囊性肝囊肿，单发性囊肿可称为孤立性肝囊肿，而多发与多囊性囊肿被称为多囊肝。目前多发的SHC与多囊肝病在囊肿数目级别上没有明确的界定，但二者在发生学上有所不同，多囊肝病的病因被认为是常染色体的基因突变，具有家族遗传性，且为显性遗传，常伴有多囊肾等多发囊性疾病。肝脏每个位置均可发生SHC, 常单发出现，多在肝脏的右叶和肝包膜下发生，囊肿的数目以10个以内多见。SHC的囊肿大小不定，直径小者仅数毫米，而大者可有数十厘米。囊肿的囊腔壁光滑，且其囊壁上皮具有一定的分泌功能，囊腔内容物一般为无色透明水样浆液或略带浅黄色。囊液的密度在1.010～1.022, 囊液经化学分析，除含有微量蛋白、葡萄糖外，还含有胆红素、胆固醇等物质，伴有出血时囊液颜色可呈咖啡色或血性鲜红色，在继发感染情况下囊液变为浑浊，严重时为脓性。国外有报道[2]称年龄大于50岁者肝囊肿较多见，而一般人群的检查发现率为2.5%～5.0%, 大多数无任何相关症状，仅有小部分伴有临床症状，约占15.0%。陈建慧等[3]报道，年龄小于50岁者SHC发病率为9.4%, 年龄50～70岁者则为19.2%。SHC多见于中老年人，且随年龄增长，其发病率逐渐增高。

1.2 肝囊肿的发病机制

SHC的发病机制目前尚不明确，大部分学者的观点为与胆管的发育在胚胎期内发生了异常变化相关。主要成因为管腔的阻塞和腔内的分泌物排泄不畅发生潴留，其一为淋巴管的发育出现障碍和炎症上皮发生增生而被阻塞；其二为肝内局部的胆管因炎症上皮发生增生或者迷走胆管发育出现障碍所引起[4-5]。其次，还有学者[6]认为在胚胎发育时期，肝内多生的胆管不能自我退化，且未吸收完全，而且不能和远端的胆管发生连接，并逐渐扩张为树枝状和囊柱状，逐步造成肝囊肿。Patterson等研究分析囊腔内囊液，目标人群为多囊肝患者，观察到把正常人的胆盐从胆汁中去除，其剩余成分与多囊肝的囊肿液相似，也佐证了胆管上皮发育异常使其产生分泌功能，从而造成囊肿的学说。此外，多囊肝患者多伴有肾脏、胰腺、脾脏等多脏器的多囊性也支持其先天性发育异常的观点[7]。

2 肝囊肿的临床表现

SHC起病不易被察觉，短则数月，长则数十年，但一般病程较长。一般情况下，囊肿较小时无任何症状，无需临床干预和治疗，定期复查即可[8]。有研究[9]发现，肝囊肿伴随患者年龄的增长而逐渐变大，小于3 cm的SHC增大缓慢，当直径大于3 cm时，其增大比较快。当囊肿增长过大时，会对周围组织结构造成压迫，并产生各种压迫症状，使正常肝组织减少造成肝功能异常、胃肠道受压引起上腹部饱胀感、压迫膈肌影响呼吸、压迫胆总管造成胆汁淤积、门静脉受压出现门脉高压、囊内出血、继发性细菌感染、有长蒂的会发生扭转等。腹痛和腹部肿块为其最常见症状，其他不多见症状表现为消化不良、乏力和黄疸[10]。当肝囊肿体积增长至较巨大时，可发生破裂，诱发肺血管栓塞、囊腔内大出血、皮肤黏膜及巩膜黄染等[11]。

3 肝囊肿的诊断

目前，超声检查因其便捷容易操作、没有创伤、费用低、确诊率高(超95.0%)的优点，已成为诊断肝囊肿的首选检查方法[12]。临床研究[13]表明，典型的SHC超声图像可表现为没有回声包块，或仅有少量低水平回声包块，囊肿壁薄不容易显影，囊壁整齐、边缘光滑，后壁回声增强; 若囊肿发生感染或出血时，囊腔内会出现弥漫性中水平回声或低水平回声，有时囊肿底部可见分层影像，囊壁厚度可增大，出现不规则的边缘。若超声可见囊肿内存在分隔、多个囊腔声像，或囊腔内有不均匀回声，常需注意鉴别肿瘤性或寄生虫性囊肿，应进一步检查。CT也是最有效的诊断肝囊肿的方法之一，能更全面地提供囊肿的直径、单发或多发个数、确定囊肿与附近组织脏器的空间关系和血运情况，尤其是增强CT扫描优于超声。SHC的CT表现为: 密度均匀、影像和水的密度类似，边缘不粗糙、边界锐利, CT值在0～15 HU。增强CT囊肿不强化，当CT呈现多个囊腔、腔内有隔膜、囊壁薄厚不一、腔内突起呈乳头状或结节样，多属于囊腺瘤或囊腺癌等病变。MRI类似于CT扫描，能提供更为详细的解剖细节信息。当囊肿直径<1 cm时，囊肿部位和紧邻肝脏组织的因相互影响，这时CT就不能对囊肿性质进行准确辨别，不能区分实性病变和囊性病变，对于小于1 cm的肝囊肿病变, MRI的判断较CT更为准确[14]。SHC的MRI影像展现为: T1加权像表现为低信号，低于囊肿周围的正常肝组织信号的极低信号区，T2加权像表现为高信号，在强化MRI扫描时，肝囊肿及囊腔壁均不显示强化。当囊内存在出血时, T1及T2加权像都为增高信号，可常伴有囊腔内出现分层的现象[15]。

4 肝囊肿的治疗

以往治疗肝囊肿多采用外科手术方法，如囊壁开窗去顶术、单纯的囊肿挖除术、腹腔镜开窗术等，但上述外科治疗方法有手术损伤大、住院费用高、治疗后多会复发、并发症多等劣势，且对于体质弱、因身体原因不能耐受手术的老年患者来说，在治疗操作上会遇到较多困难[16]。自1985年Bean[17]首先报道在超声引导下肝囊肿穿刺抽液行无水乙醇硬化治疗肝囊肿以来，以囊肿穿刺引流+囊壁硬化治疗为主的方法已经成为治疗肝囊肿的一线方案[18]。因先天肝囊肿增大进展慢，一般对于直径小于5 cm, 没有临床症状和体征者，定期随访超声即可，若出现相关症状及体征，应予以干预治疗; 也有人认为只要囊肿直径>3 cm者就可治疗，总之目前国内外对于SHC的治疗尚无统一界定标准，应视每个患者的具体情况而定，即结合患者的年龄、囊肿大小、合并的基础疾病及相关生化指标、肝功能储备情况及相关影像学资料来确定是否需要干预治疗。

硬化剂治疗肝囊肿的机制: 多在囊肿壁上皮细胞起作用、囊壁充分接触硬化剂后，能使囊壁上皮细胞发生脱水、蛋白质发生沉淀等生化反应，从而使上皮细胞失去生物学活性，导致其消除分泌的物质功能，进而使囊腔发生纤维化，导致粘连使囊腔闭合，达到消除囊肿的治疗目的。传统的硬化剂有四环素、鱼肝油酸钠、无水乙醇、二氧化碳、平阳霉素、皮维碘、高渗葡萄糖、聚桂醇等，各种硬化剂在机制上有细微差别。因每种硬化剂都有自身的性质特征，故每种硬化剂的疗效不同、不良反应不同，存在或多或少的差异，而临床应用较多的硬化剂有无水乙醇、聚桂醇和高渗葡萄糖。

无水乙醇硬化治疗: 无水乙醇硬化的机制是肝囊肿囊壁由上皮组织组成，将无水乙醇注入囊腔后，囊壁的上皮细胞产生脱水，随后蛋白质发生变性，可使组织凝固坏死并发生粘连，且为无菌性，最后囊腔逐渐闭塞、被吸收，最终逐渐消退，进而达到治愈肝囊肿的要求[19]。无水乙醇被注入囊腔后，囊壁会产生凝固和硬化，无水乙醇对囊壁的通透性进而下降，且无水乙醇只能缓慢地向外层逐层渗透，这样对囊肿附近的肝脏组织不会产生不良反应[20-22]。囊肿壁上皮具有分泌功能的细胞被酒精损害后，不再分泌囊液，故可以阻止囊肿治疗后再发[23]。应用无水乙醇硬化治疗肝囊肿的方法大体可分为保留法和冲洗法两大类[24]。临床实践中对于直径较大的SHC可即刻或隔日重复上述两种操作方法，即单次或多次保留法，单阶段或多阶段冲洗法。无水乙醇硬化治疗的不良反应除特有的醉酒反应外，还有穿刺针刺破肺脏导致气胸、继发性感染、出血、胆道损伤、胆汁外漏、上腹部疼痛等[25]。术中部分患者因上腹疼痛明显不能耐受，需被迫中止注射，还有部分患者不能耐受多次硬化治疗。李敏利等[26]应用无水乙醇硬化治疗不同直径的囊肿，显示疗效尚可，但囊肿直径越大，治疗效果越差，复发率越高。杨欲晓等[27]报道了肝囊肿的治疗分析结果，其采用无水乙醇硬化剂研究，提示冲洗法可明显提高治愈率，因为冲洗法治疗可使酒精浓度在囊腔内提高，说明囊腔内的酒精浓度越高，治疗效果越显著。Okano等[28]分析了囊腔内的酒精浓度与治疗效果的关系，结果表明肝囊肿腔内的酒精浓度大于40%才能达到效果，也支持上述文献的研究结论。

聚桂醇硬化治疗: 鉴于无水乙醇硬化治疗的不良反应较多，如可能会发生醉酒反应，有酒精过敏者不能使用，老年患者和体弱患者不能耐受，均限制了其使用范围。近年来，新型硬化剂聚桂醇注射液已被应用于SHC的临床治疗。聚桂醇硬化治疗肝囊肿的机制：囊腔内注入聚桂醇后，囊腔内壁产生无菌性的炎症，细胞出现脱水，随后发生凝固，最终囊腔发生纤维化，另外聚桂醇还可毁坏血管的内皮细胞，导致血管内皮形成血栓，血管被阻塞，而使囊壁出现缺血性坏死，最终囊肿发生纤维化而闭塞，达到治愈囊肿的目的[29]。目前，关于聚桂醇的安全注射剂量和最佳有效注射剂量尚无统一标准，在临床操作中，一般囊肿直径<5 cm者注入剂量为100 mg, 囊肿直径大于>5 cm者注入剂量为200 mg。有学者[30]认为聚桂醇一次最大留置剂量不应超过500 mg, 也有报道[31]称聚桂醇一次性最大注入剂量可达700 mg。王有全[32]报道了SHC的硬化治疗，分为聚桂醇组和无水乙醇组，结论为2组疗效相当，但聚桂醇组的不良反应发生率低，这与聚桂醇药物具有对局部组织产生麻醉效果、舒缓疼痛和止血作用有关。聚桂醇硬化治疗对于老年耐受性差及无法手术者为较优选择方案，但相对无水乙醇不易获取，价格较高。

高渗葡萄糖硬化治疗: 高渗葡萄糖硬化治疗肝囊肿的机理是囊腔内注入高渗葡萄糖后，造成腔内高渗环境，导致囊壁上皮细胞发生脱水，随后囊壁产生凝固和损坏，使其分泌功能丧失，进而达到治愈囊肿的目的[33]。注入囊液总量的40%～50%, 最多不超过500 mL, 同样要求患者多次变换体位，使囊壁内面可以充分有效地接触高渗葡萄糖硬化剂，尽量使囊壁更多的上皮细胞发生有效脱水，以达到最佳治疗效果。刘斌等[34]报道了3种不同硬化剂治疗肝囊肿的效果，结论显示聚桂醇组硬化治疗疗效优于无水乙醇组和高渗葡萄糖组，而无水乙醇组和高渗葡萄糖组效率相当，在不良反应方面，高渗葡萄糖组主要表现为腹部饱胀感、食欲减退，这和短时间内向囊腔注入的高渗葡萄糖量大有关，此外还与葡萄糖吸收不充分有关，聚桂醇组不良反应显著少于其他2组，肝功能损害发生率以无水乙醇组最高，高渗葡萄糖组无肝功能损害表现。因此，高渗葡萄糖不会引起严重的腹部疼痛，不良反应少，无肝功能损伤。肝囊肿位置附近有无正常的肝脏组织，都可进行穿刺硬化操作。高渗葡萄糖硬化治疗效果可靠，副作用极小，在老年性SHC的治疗上有很大优势，但目前其相关研究较少，需进一步研究评估。

其他硬化剂硬化治疗: 鱼肝油酸钠是传统的硬化剂，其治疗肝囊肿的机制是囊腔内注入鱼肝油酸钠后，囊腔内发生化学性炎症损毁囊腔的内膜，从而产生纤维化，囊腔壁互相粘连而闭塞，此外其还能诱导血小板聚集，内源性凝血系统被激活，使血管内皮毁坏，血栓形成阻塞血管微循环，最终达到囊腔闭合[35]。注射该药物后，患者常出现剧烈疼痛，且对心脏有不良影响，不良反应发生率为22.9%[36], 故目前临床较少使用。此外，也有学者[37]应用抗肿瘤药物平阳霉素硬化治疗肝囊肿，其作用机制是抑制细胞DNA的合成，继而囊壁组织发生增生和纤维化，且部分囊壁组织产生机化，互相交融成块，减少了囊壁腺体，或腺体发生变形，最终达到囊腔愈合。肝囊肿硬化治疗应用二氧化碳硬化剂也有学者报道，高松等[38]报道显示，硬化剂二氧化碳的注入量与抽出的囊腔内液体量相等，注入量最大达到800 mL, 复发率和无水乙醇一致，疗效相当，二氧化碳的主要不良反应为腹胀，分析可能与注入的二氧化碳体积量大有关，总体研究提示二氧化碳硬化剂相比无水乙醇安全。二氧化碳可作为硬化治疗肝囊肿的一种有效手段，但仍需进一步研究。

目前，临床报道的硬化治疗肝囊肿的硬化剂种类较多，但临床应用广泛、疗效较为肯定的有无水乙醇、聚桂醇、高渗葡萄糖，而肝囊肿硬化治疗效果的影响因素除硬化剂的种类外，还有每次硬化剂的注入量、囊肿的直径、硬化治疗的次数、随访的时间间隔、操作时患者的配合程度、硬化治疗时囊腔内液体抽吸及引流液是否清亮等。郁鹏等[39]报道了肝囊肿治疗的对比分析结果，复查随访的前3个月2组的总有效率相当，随访至6个月时聚桂醇的总有效率显著高于无水乙醇，随访至6个月和18个月时，观察到囊肿直径>10 cm者选用聚桂醇的疗效优势明显。因此，结合文献报道，对于直径较大的肝囊肿，应首选聚桂醇，在提高治愈率的同时，又可避免严重的不良反应。

值得注意的是，在肝囊肿的治疗随访中，如发现腹腔镜治疗、硬化剂硬化治疗的效果差，囊肿复发快，需注意反思SHC的诊断是否正确，应注意鉴别除外肝内胆管囊腺瘤(IBC)和囊腺癌(BCAC), 其与SHC临床表现一样，早期症状体征不明显，等囊肿肿瘤增大可出现相关压迫症状，如腹部疼痛、腹部饱胀、皮肤黏膜黄染等，临床对该病认识不足，容易误诊为肝囊肿，其超声、CT可表现为多囊腔、有隔膜、囊腔不规则、壁内有隆起样结节等。实验室检查可化验肿瘤标志物，糖类抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)，一般SHC患者的血清CA19-9无增高，多在正常范围内。有研究[40]报道IBC患者的疾病进展程度与其血清CA19-9波动值呈正相关，而CEA可轻度增高或正常。但也有研究[41]称IBC患者的血清CA19-9和CEA的指标水平无显著增高，且没有临床参考价值。也有研究[42]报道囊肿穿刺后，提取囊肿的囊液化验CA19-9及CEA水平，有助于SHC与IBC、BCAC的鉴别诊断。总之，肝囊肿治疗效果差、复发较快时，可化验患者血清及肝囊肿的囊液CA19-9及CEA协助鉴别诊断。

综上所述，超声引导下硬化治疗SHC疗效肯定、临床安全性高，相比外科手术有损伤小、费用低、康复快、并发症发生风险低等优势，已经成为SHC的首选方案。临床常用的硬化剂因自身药性特征不同，会有不同的临床疗效和不良反应。在药物费用上，无水乙醇及高渗葡萄糖价格低廉，临床易于获取，效果肯定，比较适用于经济困难的患者; 短期复查效果欠佳者，可延长随访时间，治愈率后期会有变化。对于囊肿直径较大或既往有治疗史而效果欠佳者，建议首选聚桂醇治疗，可以保证疗效; 对于直径较大、巨大的肝囊肿，或既往多次治疗不满意、无效者，在排除IBC和BCAC的情况下，建议外科内镜下治疗并联合硬化剂硬化治疗。总之，临床应结合SHC患者的年龄、囊肿大小、肝功能储备、耐受情况、经济条件、合并基础疾病情况等选择疗效好且相对副反应少的硬化剂治疗。