抑郁症的发病机制及针刺治疗研究进展

米智华(综述),高 巨(审校)

(扬州大学临床医学院 江苏省苏北人民医院 麻醉科,江苏 扬州,225001)

抑郁症又称抑郁障碍(DD),是一种以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为主要特征的情感性精神障碍(AD),临床上主要表现为认知功能损害和躯体症状[1]。重症患者可有自杀倾向，给家庭和社会造成沉重的经济负担。抑郁症病因复杂，目前尚未阐明，普遍认为可能与遗传因素、生物学因素、社会心理等多种因素相关。目前，临床上应用的抗抑郁药大多存在副作用大、复发率高等弊端。电休克治疗(ECT)具有效率高、起效快等特点，是目前公认的针对重度抑郁症(MDD)最有效的治疗手段[2]。Fraser等[3]指出,ECT治疗可导致患者学习记忆功能损害。最新研究[4]显示，免疫激活和细胞因子产生可能与抑郁症有关。炎症被普遍认为是抑郁症的一种潜在的发病机制[5]。Marin等[6]发现，肠道微生物菌群的变化也与抑郁症的发生密切相关。目前，针刺已经广泛应用于抑郁症的治疗，具有副作用小、疗效显著的特点[7]。本研究将重点围绕抑郁症的发病机制以及针刺在抑郁症中的应用进展进行综述。

1 抑郁症的发病机制

1.1 五羟色胺(5-HT)假说

5-羟色胺(5-HT)又称为血清素(serotonin),是一种单胺类神经递质，在生理功能(如睡眠、进食、性行为、体温调节、疼痛和认知)和病理状态(包括情绪障碍、焦虑障碍、精神病和疼痛障碍)中发挥重要作用[8]。研究[9]表明,5-HT系统参与了抑郁症的发病，在抑郁症的病理生理学和治疗中都发挥着重要作用。增加血5-HT水平的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),可有效治疗抑郁和焦虑。目前，该假说已被广泛认可和接受。

1.2 去甲肾上腺素(NE)假说

去甲肾上腺素(NE)在神经系统中扮演着重要的角色，是抑郁症产生的基础，其功能失调是抑郁症的潜在病因[10]。近年来，关于去甲肾上腺素系统与重度抑郁症的关系已经得到研究证实。去甲肾上腺素转运体(norepinephrine transporter)通常在蓝斑核(locus coeruleus)中结合，这可以反映去甲肾上腺素的动态变化[11]。动物研究[12]表明，在慢性应激抑郁症模型大鼠中，去甲肾上腺素转运体mRNA和蛋白质水平的比例增加。Moriguchi等[13]采用MRI和PET扫描重度抑郁症患者丘脑及其亚区，发现在重度抑郁症患者丘脑及其亚区的去甲肾上腺素转运体可用性增高，表明选择与去甲肾上腺素转运体密切相关的抗抑郁药物治疗重度抑郁症可能是有益的。因此，去甲肾上腺素转运体已经成为重度抑郁症的一种靶向治疗途径[14]。

1.3 多巴胺(DA)假说

DA系统[15]是个体发育期间大脑中最后一个单胺系统，主要位于中脑，其神经元群可投射到特定的大脑区域[16],在调节活动状态和分别调制不同回路信息流等方面，具有独特的功能。其涉及大脑功能的多个方面，包括运动、情感和认知。对大脑回路具有重要的稳定和整合作用，其破坏可能会影响功能重要回路的稳定性[17]。新近研究[18]表明，多巴胺系统功能障碍与抑郁症的病理生理改变，抑郁症中出现的许多症状，如快感缺乏和运动性兴奋等，与多巴胺系统功能障碍有关。

1.4 乙酰胆碱(Ach)假说

1972年，Janowsky等[19]首次提出抑郁症的Ach假说，认为抑郁情绪是由胆碱能系统的活性增加导致的。临床研究[20]发现，服用可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂毒扁豆碱和其他增加Ach水平的化合物可诱发抑郁症状。动物实验[21]发现，阻断小鼠的乙酰胆碱活性可诱发抑郁样症状，通过服用抗抑郁药物(如氟西汀)和胆碱能受体拮抗剂可逆转这些症状。有关胆碱能受体抗抑郁作用的研究大多集中在毒蕈碱受体(mAChRs),尤其是毒蕈碱受体激动剂东莨菪碱能够快速诱导抗抑郁作用[22]。Mineur等[23]研究结果表明，在雄性小鼠海马中α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChRs)可以部分参与上调海马Ach信号水平，导致抑郁样行为。然而，其他机制也有助于增强Ach信号对抑郁行为的影响。

1.5 γ-氨基丁酸(GABA)假说

GABA是动物神经组织中一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。实验[24]证实，其功能改变对潜在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症)起主导作用。在抑郁症患者的脑脊液(CSF)和血浆中，GABA水平下降[25]。难治性抑郁症(TRD)患者中，GABA水平降低更为显著[26]。影像学检查[27]发现，采用SSRIs、ECT、经颅磁刺激(TMS)和认知行为治疗(CBT)后，脑组织中GABA的水平升高，进一步证实GABA在抑郁症中的作用。

1.6 氧化应激与神经炎症

研究[28]表明，促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与重度抑郁症的病理生理过程。这些细胞因子不仅会促进神经炎症[29]，还会影响突触可塑性、神经递质代谢，最终调节情绪[30]。动物研究[31]表明，外部压力可导致核转录因子-kB(NF-kB)、IL-6和TNF-α在大脑中的表达增加，并因此导致啮齿类动物的不良行为变化，如食欲减退和快感缺乏[32]。越来越多的证据[33]表明，氧化应激在压力相关疾病(如MDD)的病理改变中起着至关重要的作用。评价重度抑郁症氧化应激的临床研究[34]显示，血液中抗氧化酶水平不足，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),而脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)的水平升高。氧化应激和神经炎症在抑郁症的发生发展过程中，起着重要的作用。

1.7 肠道微生物菌群失调

肠道微生物菌群是包括细菌在内的数以万亿计的微生物的集合，它们栖息在人类宿主体内并与宿主相互作用，其作用范围广泛，即有对人体有益的细菌，又有对人体有害的细菌[35],也更具体地指微生物群及其遗传物质的集合[36]。除了分解其他不可消化的食物物质和产生微量营养素外，肠道微生物群还可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)[37],产生神经活性物质，如GABA[38]以及短链脂肪酸(SCFAs)[39],影响免疫系统和肠道屏障[40]。越来越多的文献[41-42]支持并描述了肠-脑轴，并阐明了肠道微生物菌群功能障碍在重度抑郁症中的可能作用，其与抑郁症之间的联系已经在炎症状态和肠道屏障健康的研究中得到证实。将MDD患者肠道微生物群移植到无菌或缺乏微生物群的啮齿类动物身上，会导致抑郁样表现，包括快感缺乏和焦虑样行为，而在接受健康对照组微生物群移植的小鼠中没有出现[43]。因此，肠道微生物菌群已经成为重度抑郁症病理生理学研究的一个新领域[44]。

2 针灸治疗抑郁症的研究进展

国传统的治疗方法，已被广泛应用于抑郁症的辅助治疗，取得了显著的效果。临床上常用的有手针、针和耳针。电针(EA)是针灸的一种改进方法，将插入的针与电极连接，以传递脉冲电流。研究[45]表明，针灸或电针治疗可以缓解抑郁症状，副作用少，但其作用机制复杂，目前还未完全阐明，可能机制如下。

2.1 电针与神经炎症

近年来，脑源性神经营养因子(BDNF)在抑郁症病理、生理过程中的作用被逐步认识[46],BDNF可促进大脑边缘系统不同区域之间的连接，在脊柱的形成和突触的可塑性中起着关键作用[47]。研究[48]发现,IL-6的过表达可导致患者抑郁样行为，可能与BDNF水平改变有关。EA可以通过调控Ras-MAPK-ERK通路来提高BDNF水平，从而减轻ERK1/2的磷酸化[47]。在慢性束缚应激(CRS)大鼠模型中,EA可以调节大鼠海马CA3区IL-6和IL-1的表达，恢复BDNF水平[49]。在啮齿动物的海马和下丘脑中，细胞因子及其受体如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和一些其他生长因子局部密度最高[50]。EA已被证明具有逆转兴奋性毒性和凋亡的作用。EA对海马CA3区域具有保护作用，包括降低突触前谷氨酸合成和释放，阻断突触后兴奋性氨基酸受体，终止过度兴奋性受体抑制谷氨酸释放引起的病理连锁反应。其主要作用靶点可能是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)，可以通过抑制NMDA受体来降低钙离子流入[51]。此外,EA可以通过参与Ras-MKK-JNK信号通路，降低Capase-3水平，增加Bcl-2与Bad的比值来减轻细胞凋亡[52]。在慢性收缩损伤(CCI)模型中，大鼠表现出明显的抑郁和焦虑样行为。持续EA治疗不仅可以阻断CCI诱导的行为缺陷，还可以逆转CCI大鼠海马中磷酸化NMDA受体1(pNR1)水平降低，提示EA治疗具有潜在的抗抑郁和抗焦虑作用[53]。

2.2 电针与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

最新研究[54]认为，HPA轴是应激反应和抑郁症状的最终共同通路，EA可以减轻应激刺激引起的HPA功能的过度兴奋[55]，且抑郁症患者的HPA轴活性明显增高，表现为下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元数量显著增加，血清促肾上腺皮质激素释放激素(ACTH)和皮质醇(CORT)水平升高[56]。慢性疲劳综合征(CFS)大鼠下丘脑CRH mRNA表达增加，血浆ACTH和CORT水平升高，表明持续21 d的慢性应激可显著激活HPA轴，HPA轴亢进与抑郁相关。EA干预后，大鼠下丘脑CRH mRNA表达降低，血浆ACTH和CORT水平降低[57]。证实EA可缓解CUMS大鼠HPA轴的过度兴奋，达到缓解抑郁症的作用[58]。

2.3 电针与海马功能改变

既往研究发现，海马体(hippocampus)是参与学习、记忆、行为和情感的脑组织结构，也是应激性损伤的一个重要靶点[59]。海马齿状回亚颗粒区(SGZ)是成年哺乳动物神经干细胞(NSC)再生的地方。Mo等[60]发现，在慢性不可预知温和应激模型(CUMS)大鼠模型中,EA可上调海马SGZ区甘丙肽(Gal)表达，起到抗抑郁作用。此外，海马背侧甘丙肽2型受体(GalR2)受体的激活促进认知，而海马腹侧甘丙肽1型受体(GalR1)的激活则影响认知能力[61]。EA可激活海马背侧的GalR2，保护和促进认知功能的形成，进而达到抗抑郁的目的[62]。

3 展 望

抑郁症自被人们认识以来，其发病机制和治疗方法一直是医学研究的难点和热点。在现代医学研究的基础上，进行了相关的药物治疗，取得了一定的效果。但是，药物的副作用始终是限制其广泛应用的重要因素。电休克治疗是近年来治疗难治性抑郁症的有效方法，但依然存在治疗后认知、学习记忆能力改变等副作用，影响患者的治疗效果。针刺具有广泛的抗炎、改善学习、认知、记忆等脑功能保护效应，已经被广泛应用于抗抑郁治疗。然而，针刺起效缓慢，患者依从性不高，限制了其广泛应用。因此，将针刺与传统抗抑郁药物或者电休克治疗相结合，或许将成为未来治疗抑郁症的新方向。