预防子宫内膜息肉复发的研究进展

黎红芳,甘精华

(广西壮族自治区民族医院 妇产科,广西 南宁,530001)

子宫内膜息肉(EP)是临床常见疾病，发病率为7.8%～34.9%[1],且发病率有随年龄增长而增高的趋势，表现为子宫内膜局限性增生，宫腔内单个或多个突起粉红色质软的赘生物，蒂长短不一，部分蒂长突出于子宫颈口。临床上单个或小的息肉可无症状，仅B超表现为子宫内膜增厚或在不孕症手术行宫腔镜探查时提示子宫内膜息肉，大的或多个息肉临床表现主要为月经改变，如月经过多、过频、经间期不规则出血等。EP的发病机制目前仍未十分确切，一般认为与遗传因素、炎症、免疫及激素调节不平稳等有关。目前，对于EP的治疗，宫腔镜手术切除无疑是临床比较认可的一种治疗方案，但患者术后有较高的复发率，而如何解决EP复发问题以及如何干预来减少EP复发的相关高危因素成为了研究热点。本研究对于EP复发的高危因素进行探讨，旨在寻求更好的措施预防EP。

1 子宫内膜息肉复发的高危因素与治疗

1.1 雌、孕激素受体学说

Leão等[2]对绝经期EP患者进行研究发现，在EP基质和腺体中不论是雌激素受体(ER)还是孕激素受体(PR)的表达均比正常子宫内膜基质和腺体中高。绝经前高水平的雌激素、雌激素受体作用刺激子宫内膜增生，形成息肉。绝经后，虽然女性体内雌激素水平降低，但由于局部有更高水平的ER表达，从而刺激子宫内膜过度生长形成息肉。邱华娟等[3]分析了EP和息肉旁正常内膜组织中ER、PR的含量,ER的量在EP中高于息肉旁子宫内膜，而PR的量却低于正常子宫内膜，表明雌激素作用增强或孕激素作用减弱、缺乏均在子宫内膜息肉形成过程中发挥重要作用。而有研究[4]却认为ER和PR在EP中表达无明显变化，血清中的雌激素水平和靶器官中的激素水平是不平行的。由此阐述，某些雌激素相关性疾病激素水平没有异常却能导致疾病的产生。余碧雅[5]认为,EP发生并不是与血清雌激素水平呈绝对、直接的相关，而是局部雌激素代谢异常及调节因子的功能失常可能更为密切。余瑛[6]通过测定实验组和对照组不同时期血清激素水平及17β-羟类固醇脱氢酶2,发现实验组与对照组基础性激素水平并无显著差异，支持上述 EP发病与血清雌激素水平无显著相关性的理论,17β-羟类固醇脱氢酶2在各期EP组织中的表达均显著下降，因而推测EP可能与组织局部雌激素水平代谢及条件因子有关。

针对激素不平衡学说，许洁玲等[7]关于宫腔镜联合妈富隆治疗多发性EP的疗效观察研究显示，宫腔镜子宫内膜息肉电切术后联合妈富隆治疗，有助于改善临床症状及预防EP复发。妈富隆是以孕激素为主的低剂量雌孕激素复合剂，具备靶组织高度选择性，低剂量炔雌醇可以修复宫腔镜术后受损的子宫内膜，而高选择孕激素又能抑制子宫内膜局部高雌激素状态，减少EP复发。林怡生等[8]关于地屈孕酮降低子宫内膜息肉复发率的临床研究显示，宫腔镜联合地屈孕酮治疗EP可以有效改善月经情况及预防EP术后复发，原理在于地屈孕酮使子宫内膜进入分泌期，并可周期性撤退剥脱，防止由雌激素刺激引起的内膜增生、息肉复发和癌变风险。张月娟等[9]将130例EP患者分为2组，观察治疗后月经周期的正常率及月经量的变化，随访子宫内膜厚度变化及息肉复发情况，结果显示醋酸环丙孕酮辅助宫腔镜治疗EP患者，可使其月经情况得到明显改善，子宫内膜厚度变薄，减少EP的复发。Miyashita等[10]指出屈螺酮可对抗子宫内膜局部雌激素，使内膜萎缩并周期性剥脱，同时有抗炎、抗血管生成作用，从而抑制息肉的生长。另有学者[11]认为在宫腔镜术后放置曼月乐对防止子宫内膜息肉复发较口服优思明(屈螺酮3 mg+炔雌醇30 μg)疗效好，曼月乐的高效孕激素的局部作用，可导致子宫内膜萎缩和蜕膜化。因此，宫腔镜术后加用孕激素类药物、孕激素受体拮抗剂或含高效孕激素的口服避孕药等，可有效预防EP术后复发[12]。以上临床研究数据都证实，使用宫腔镜手术治疗后联合药物治疗对于预防EP复发有明显效果。张宁等[13]研究证实，孕酮能有效减少EP的发生，特别是在宫腔镜术后配合孕激素治疗3～6个周期能使EP治愈率达89.8%。另外，临床上对于一些EP的处理可通过检测息肉与邻近内膜组织中ER和PR的含量差别，指导某些必须应用激素类药物治疗疾病的情况。

1.2 炎症刺激

子宫内膜在长期、持续的机械刺激和炎症因子作用下反应性增生，炎症可能逆行至子宫内膜刺激子宫内膜组织异常增生。杜洋等[14]对EP患病相关因素的分析发现子宫内膜炎增高EP的发生率，经病理证实，约93.7%的EP患者合并慢性子宫内膜炎。陆洋等[15]研究发现,EP合并不孕女性血浆、组织中的γ干扰素表达水平均高于正常对照组，由辅助性T淋巴细胞所致的细胞因子类型的改变及干扰素浓度的增加可能导致不孕，认为部分EP是由于子宫内膜对致炎因子较敏感或慢性子宫内膜炎反复发作所致。张新圆等[16]分析EP患病危险因素显示子宫内膜炎是引起EP发病的主要原因，相对非子宫内膜炎者的EP发病相对危险度为8.80,而多因素分析提示节育器移位和宫颈息肉患者其相对危险度分别为5.43和5.15,亦是引起EP发病的危险因素。蒋珺瑛[17]探讨了EP的宫腔镜手术治疗及术后复发的预防，指出手术不仅要切除息肉，还应摘除子宫息肉后对子宫的慢性炎症予以治疗，以预防息肉复发。针对这一学说，临床医生在工作中应积极处理患者的妇科炎症，避免炎症反复发作刺激，患者要加强锻炼，提高免疫力及抵抗力，避免疾病发生。

1.3 细胞因子及调控因子

1.3.1 环氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1):Harry Flaster等[18]研究发现,MIF可以通过激活P38/MAPK及ERK/MAPK信号转导通路，诱导环氧化酶(COX)/前列腺素E2(PGE2)激活，促进血管内皮细胞的增殖及分化。另有研究[19]报道，高表达的COX-2通过促进细胞增殖及血管生成参与EP的发生、发展。刘芳等[20]研究发现,VEGF不论是增生期还是分泌期，在息肉组织中含量均较周围内膜中高，推测VEGF在EP的形成中起重要的调节作用。牟海波等[21]研究了表皮生长因子和转化生长因子在EP的表达，结果显示VEGF在EP的腺体及间质中的表达显著高于正常的子宫内膜,TGF-β1在 EP间质中的表达亦显著高于正常的子宫内膜，故EP的发生与VEGF及TGF-β1相关。Cheng等[22]将宫腔镜下切除的EP标本作为实验组，术后3个月宫腔镜下取原息肉切除部位的少量子宫内膜组织作为对照组及正常子宫内膜组织作为空白对照，通过免疫组化检测 VEGF及CD34 的表达，结果发现，实验组VEGF和微血管密度(MVD)的表达显著高于两对照组，而两对照组间比较无显著差异。由此推测，通过宫腔镜切除息肉可显著减少VEGF和MVD的表达来治疗和预防息肉复发。

1.3.2 NF-κB、MIF:吴允等[23]关于NF-κB及MIF在育龄期妇女EP中的表达研究证实,NF-κBp65及MIF mRNA在息肉组中的表达最强，在息肉旁组织的表达次之,EP中NF-κBp65及MIF mRNA 的表达与在息肉周围内膜组织及正常子宫内膜中的表达比较均有显著差异，得出NF-κB、MIF与育龄期妇女EP的发病机制有关，共同参与了EP发生、发展的病理变化。由此为临床工作者提供了思路，是否在行息肉切除术时适当扩大手术范围到息肉旁组织以降低息肉的复发率，但这对于未生育的年轻患者是否可行以及是否会加大子宫内膜损伤仍值得探讨。

1.3.3 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体(IGF-IR):薛勤梅等[24]研究指出，雌激素通过刺激子宫内膜局部的IGF-1和IGF-IR的表达加速细胞有丝分裂，促进子宫内膜增生，从而形成息肉;孕激素通过刺激内膜局部重组人胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)的合成对抗雌激素抑制子宫内膜细胞增殖。封全灵等[25]研究证实，在EP组与非EP组，胰岛素抵抗相关因子表达有差异，这些生长因子及受体在息肉的发生、发展过程中发挥作用。佘远萍等[26]研究IGF-1和IGF-IR在EP中的表达及临床意义发现,IGF-1在EP组织中的表达显著高于正常的子宫内膜组织，可能参与子宫内膜息肉形成的病理过程。由此推论，是否有胰岛素抵抗相关疾病的人群更易发生息肉，而这部分EP人群，在治疗EP的基础上治疗基础疾病或通过临床干预避免出现胰岛素抵抗。

1.4 遗传因子及细胞凋亡

1.4.1 c-myc、cyclinE 基因:c-myc是定位于人类染色体 8q224的基因，是一种常见的原癌基因，参与细胞的增殖及分化，近年来有研究[27]表明c-myc在雌激素介导的受体转录中起重要作用。c-myc既是雌激素受体的靶基因之一，又可调节cyclinE的活性，其共同在EP的发生、发展中起到关键性作用[28]。张翠玲等[29]分析C-myc、cyclinE在绝经前子宫内膜息肉中的表达发现c-myc、cyclinE在EP的腺体和间质中的表达呈现正相关，息肉局部的雌激素受体过高表达，促使转录的c-myc基因扩增,c-myc蛋白阻止肿瘤抑制基因p27kip与Cyclin E/CDK2复合物结合，导致细胞增殖，协同促进EP的发生、发展。

1.4.2 Bcl-2和Ki-67基因:近年来郭慧梅等[30]研究EP增殖凋亡的基因Bcl-2和Ki-67,在子宫内膜增殖期Bcl-2和Ki-67两种蛋白呈高表达，而在分泌期，这两种蛋白表达急剧下降，从而维持正常的月经周期。Bcl-2的高表达、P53的基因突变均可引起细胞凋亡受抑，而Ki-67的高表达则引起细胞过度增殖，都可促使内膜息肉的发生。豆艳艳[31]研究发现Bcl-2、Ki-67 蛋白在EP的表达均高于正常对照组和息肉旁组。表达差异在于子宫内膜局部Bcl-2高表达，导致子宫内膜凋亡抑制程序出现障碍，凋亡减少而形成局部增生性病变，而在子宫内膜局部高表达的Ki-67,刺激腺体、间质细胞DNA增殖，内膜局限性增生，进而形成息肉。Cai等[11]研究表明,LNG-IUS通过抑制ER的表达，导致PR、Ki-67表达下降，同时诱导bcl-2/bax的表达水平显著升高，从而促进细胞凋亡。

1.4.3 COX-2、MMP-9:高表达的COX-2、MMP-9已证实与肿瘤血管生成、细胞增殖、凋亡抑制、细胞免疫抑制等有十分密切的关系。薛翔等[32]研究了COX-2和MMP-9在绝经前后EP中的表达及其意义，结果显示无论是在绝经前还是绝经后,EP腺体和间质中COX-2、MMP-9的表达量均高于相应同一生理周期正常子宫内膜腺体及间质中COX-2、MMP-9,提示二者在绝经前后EP的发生、发展中可能扮演了主要角色。

1.4.4 ipo13、CD146:ipo13、CD146为子宫内膜干/祖细胞相关基因，王洪伟等[33]研究了ipo13及CD146在子宫内膜息肉中的表达，无论在月经周期的增生期还是分泌期，其表达均低于正常子宫内膜组织(P<0.05)。由此推测，子宫内膜干/祖细胞相关基因的表达降低可能会导致子宫内膜细胞的凋亡减少，子宫内膜干/祖细胞的表达失常参与了EP的发生。

1.4.5 PTEN、PI3K、AKT蛋白:PTEN、PI3K、AKT均属于细胞增殖、分化和抗凋亡过程中发挥重要作用的基因蛋白，有研究[34]表明EP中存在PTEN蛋白低表达或缺失而有PI3K、AKT蛋白过表达，其与共同协调细胞增殖、凋亡过程机制有关。如予以药物阻断细胞过度增殖及促进细胞凋亡，可中断形成息肉的过程。

1.5 疾病

临床研究[35]证实，高龄、绝经、肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、多囊卵巢综合征(PCOS)是发生子宫内膜息肉的危险因素，良性息肉患者高血压发病率为54.5%,恶性息肉患者高血压发病率为83.3%。张新圆等[16]关于子宫内膜息肉患病危险因素分析的资料显示，绝经为引起子宫内膜息肉的第2位危险因素，其发病率高达31%,高峰年龄为50岁。体质量指数(BMI)≥30 kg/m2与BMI<30 kg/m2妇女中子宫内膜息肉的发生率分别为52%与15%[36]。50%～70%的多囊卵巢综合征(PCOS)子宫内膜增生症患者有不同程度的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗也可加重PCOS[37]，其共同相互作用于子宫内膜，增大子宫内膜增生的患病风险[35]。临床上对于有这些高危因素的EP人群，需重视基础疾病的治疗。激素替代治疗可有效缓解围绝经期综合征，但采用激素替代治疗的妇女的EP发生率也相应增高。据研究[38]报道，在服用他莫昔芬治疗乳腺癌患者的EP发生率为8%～36%,而在所致子宫内膜病变中以EP最常见，如在应用他莫昔芬的同时加用左炔诺孕酮宫内释放系统，能有效降低此类患者的EP发病率。Gao等[39]对他莫昔芬相关的EP患者实施宫腔镜息肉切除+刮宫术，术后随访3年以上，发现症状缓解率92.7%,复发率5.3%,二次手术(包括再刮宫复查的、复发行宫腔镜手术、术后宫腔粘连需手术处理等)者仅占9.2%,这为临床上证实宫腔镜息肉切除联合刮宫术处理息肉的有效性及预防复发等提供了依据。

2 前瞻性研究

人子宫内膜息肉干细胞(EPMSCs)是一种存在于EP中的数量超过骨髓干细胞和子宫内膜基质细胞，具有增殖分化能力的间充质祖细胞。江蕊等[40]研究表明，超过90%的EPMSCs与对照组人类骨髓间质干细胞(BMSCs)均表达间充质干细胞MSC特有的标记物CD13、CD29、CD44和CD90。而造血干细胞(HSCs)、神经干细胞(NSCs)和内皮细胞并不表达CD1q、CD3、CD34 和CD45等标记物。因此，认为EPMSCs类似BMSCs,但却不是造血干细胞或神经干细胞，与田金等[41]研究结论相符，且EPMSCs与BMSCs一样具有分化潜能，能够诱导分化成各类间充质细胞，且增殖能力更强。因此，类似BMSCs的多能成体前体细胞可以从EP分离和扩增得到。EPMSCs可作为一种组织修复再生的成体干细胞资源，用于其他疾病的治疗，如用细胞替换法治疗神经系统、骨髓系统疾病、干细胞移植等领域，充分体现了EPMSCs在治疗上的潜能。

3 小 结

EP发病是多因素、多环节相互作用的结果，目前认为主要与激素依赖相关，并与一些细胞、细胞因子调节、基因凋亡、炎症等有关，同时年龄、肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、多囊卵巢综合征及外源性激素的应用如他莫西芬等药物也增高了其发生率。EP的临床治疗应根据息肉大小、数量、有无症状、妊娠情况等决定，宫腔镜手术治疗无疑是目前公认的首选方式，但对于小的、临床无症状的息肉，特别是直径小于1 cm的息肉，随着月经周期推移，可自行消退，故对于这部分患者可建议随诊观察，避免手术[38]。另外，宫腔镜切割息肉术后需进行抗炎治疗，而切割息肉的深度及范围也需临床医师把握，切割深度过浅或范围过小容易导致息肉复发，而过广或过深切割则会导致子宫内膜损伤，特别是对于有妊娠要求的年轻患者，因此临床工作中需由有经验的医师去把控。而宫腔镜治疗后仍有较高的复发率,EP患者若宫腔镜术后近期无妊娠计划，且无用药禁忌证，可根据患者个人意愿选择治疗方式。放置曼月乐或口服避孕药、孕激素类药物等，均可减少息肉的复发。此外，重视基础疾病的诊治或通过基因水平、靶细胞方向调控内膜息肉的治疗都是相关临床医务人员不断努力的方向，而从EP中提取人子宫内膜息肉干细胞用于其他疾病的治疗，则是将来研究的方向及人类疾病治疗领域的福音。