米卡芬净预防异基因造血干细胞移植患者中性粒细胞减少期真菌感染的临床分析

李庆生,倪 婧,阮 敏,洪 健,夏瑞祥,曾庆曙,杨明珍

(安徽医科大学第一附属医院 血液内科,安徽 合肥,230022)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者因接受大剂量的放、化疗预处理，使得中性粒细胞减少，加之免疫抑制剂和广谱抗生素的应用、黏膜屏障损伤、移植物抗宿主病(GVHD)等因素，导致侵袭性真菌病(IFD)的发生机会大大增加，严重影响了allo-HSCT的成功率[1]。因此，在allo-HSCT过程中有效预防IFD是保证allo-HSCT成功的关键因素之一。2008年6—12月本科采用米卡芬净预防116例allo-HSCT患者早期的IFD,效果较好，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

116 例患者中，男79例，女37例，年龄14～55岁，中位年龄29岁，其中同胞全相合造血干细胞移植57例，非血缘全相合造血干细胞移植14例，脐血移植12例，亲缘单倍型造血干细胞移植33例，急性淋巴细胞性白血病(ALL)23例，急性髓细胞性白血病(AML)33例，急性混合细胞白血病(MAL)3例，慢性粒细胞白血病(CML)25例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)3例，多发性骨髓瘤(MM)1例，骨髓增生异常综合征(MDS)12例，再生障碍性贫血(AA)16例，其中23例患者在既往化疗时出现确诊、临床诊断或拟诊的肺部IFD。

1.2 预处理方案

对于同胞配型全相合移植,47例采用BuCy(马利兰、环磷酰胺)±Ara-C/Flu/IDA(阿糖胞苷/氟达拉滨/伊达吡星)方案，8例采用CTX(环磷酰胺)+ATG(兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，即复宁，法国生产)±Flu方案,1例采用Flu+马法兰+CTX方案,1例采用美罗华+Flu+CTX方案。对于非亲缘配型全相合和脐血移植，采用BuCy+ATG±Ara-C方案。对于亲缘单倍型造血干细胞的移植,23例采用BuCy+ATG±Ara-C/IDA方案,8例采用ATG+CTX±Bu/Flu方案,1例采用CLAG[克拉屈滨+IDA+Ara-C+粒细胞集落刺激因子(G-csf)]+BuCy+ATG方案,1例采用FLAG(Flu+IDA+Ara-C+G-csf)+BuCy+ATG方案。

1.3 药物预防及支持治疗

所有患者从预处理开始使用米卡芬净(米开民，安斯泰来公司)50 mg/d到中性粒细胞>2.0×109/L,共11～53 d,之后改用氟康唑或泊沙康唑口服直到移植后30～150 d停用。预处理化疗期间，患者入住百级层流室进行全环境保护，进食无菌饮食，口服肠道不吸收抗生素。予阿昔洛韦或更昔洛韦预防病毒感染，前列腺素E1预防肝静脉阻塞病(VOD)、美司纳预防出血性膀胱炎及止吐、保护胃黏膜、水化、碱化、强迫利尿等处理。输注辐照后的去白红细胞或单采血小板，维持血红蛋白在80 g/L、血小板在20×109/L以上,+4 d开始予重组粒细胞集落刺激因子(rhG-csf)5 μg/(kg·d)、白细胞介素-11(IL-11)1 200 万U或血小板生成素(TPO)15 000 U促进造血重建。

1.4 GVHD的预防

同胞配型全相合的移植患者采用环胞素A(CsA)加短程甲氨蝶呤(MTX)和/或吗替麦考酚酯(MMF)方案，非亲缘配型相合及脐血移植再加用ATG，亲缘单倍型造血干细胞的移植再加移植后小剂量CTX，每周检测CsA血药浓度2次，维持CsA血药浓度在150～300 μg/L。

1.5 真菌感染的监测及诊断标准

患者自预处理开始后出现发热、广谱抗生素治疗3～5 d无效，即取血清进行(1,3)-β-D-葡聚糖试验(G试验)和半乳甘露聚糖试验(GM试验)及病原学(血、痰、大小便)培养，分泌物涂片进行真菌检测，必要时行相应感染部位影像学检查，包括胸腹部CT、头颅MRI等。隔日监测血常规、肝肾功能、血电解质。真菌感染的诊断分层按具体诊断标准[2]分为确诊、临床诊断、拟诊以及未确定IFD。

2 结 果

2.1 造血重建

本研究中,114例患者获造血重建，其中1例患者二次植入成功，预处理后中性粒细胞>0.5×109/L的时间为9～46 d,中位时间14 d,血小板>20×109/L的时间为9～61 d,中位时间16 d。1 例患者在移植仓内因颅内出血死亡,1例患者因肺部感染死亡。

2.2 真菌感染的发生情况

116例患者中，在移植后中性粒细胞减少期有6例(5.2%)患者发生IFD,均为临床诊断呼吸系统感染病例，此6例患者在既往化疗时曾出现确诊、临床诊断或拟诊的IFD,其中亲缘单倍型造血干细胞的移植4 例。

2.3 不良反应

116例患者使用米卡芬净后，有3例患者在输注第2天出现躯干、四肢少量的充血性皮疹，伴瘙痒，经西替利嗪抗过敏治疗后好转，并顺利完成整个疗程，未出现因米卡芬净而需要调整CsA用量的病例。

2.4 随访

本研究随访至2019年1月,83例患者无病存活,33例患者死亡。

3 讨 论

Allo-HSCT真菌感染发生率高，患者一旦发生IFD，不但威胁生命，而且治疗费用昂贵，会导致移植成功率下降，患者经济负担增加。因此,allo-HSCT患者必须进行预防性抗真菌治疗。既往氟康唑被广泛应用为allo-HSCT患者预防真菌感染的首选药，但由于氟康唑无抗曲霉活性，已不能应对目前临床上曲霉菌感染发生率越来越高这一状况。因此，临床有必要探索更加广谱、高效、经济的抗真菌药。

米卡芬净是一种棘白菌素类抗真菌药物，可特异地抑制真菌细胞壁的组成成分1,3-β-D-葡聚糖合成酶的活性，干扰真菌细胞壁的合成，对于念珠菌和曲霉菌均具有广谱抗菌效应，且药物间相互作用少[3]。2005年，米卡芬净被美国食品药品监督局批准用于allo-HSCT患者IFD的预防治疗。一项多中心三期、随机、对照、双盲试验[4]针对882例病例比较了米卡芬净和氟康唑在预防治疗方面的疗效与经济性，结果发现米卡芬净预防治疗显著降低了IFD的发生率和经验性抗真菌治疗患者例数，同时显著降低了总的相关治疗费用。另一项随机对照研究[5]表明，米卡芬净预防接受allo-HSCT患者IFD的效果与伊曲康唑比较无显著差异(92.6% vs.94.6%,P>0.05),然而，伊曲康唑组因副反应导致过早停药和不良事件的发生率显著高于米卡芬净组(26.5% vs.8.0%,P<0.01),与伊曲康唑相比，米卡芬的治疗耐受性更好。在allo-HSCT中米卡芬净的预防用药剂量没有明确规定，临床患者预防性应用剂量50～150 mg/d不等，但疗效相当[6]。本研究采用小剂量米卡芬净(50 mg/d)预防allo-HSCT后中性粒细胞减少期真菌感染，仅6例患者发生临床诊断的IFD,疗效确切。

米卡芬净和其他棘白菌素类抗真菌药物相比，对于轻、中度肝功能不全和轻至重度肾功能不全患者不需调整剂量，特别是在allo-HSCT后应用，安全性好，无需调整CsA药物剂量。本研究多例患者应用米卡芬净近2个月，未发现与米卡芬净相关的严重副反应，说明allo-HSCT后长疗程应用米卡芬净是安全的。

真菌的二级预防(SAP)用于既往有确诊或临床诊断IFD史而近期需要予高强度免疫抑制治疗(如大剂量化疗、allo-HSCT)的患者。本研究中,6例患者发生IFD,此6例患者均在既往化疗时曾出现确诊、临床诊断或拟诊的IFD。国外的一项多中心回顾性分析研究[7]表明，既往有IFD病史进行SAP的患者较未进行SAP 的患者IFD复燃率显著降低(29.0% vs.59.0%),因此必须进行SAP。SAP的疗程应该涵盖患者中性粒细胞缺乏期，至化疗后中性粒细胞恢复或移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。针对IFD的二级预防还需要参考患者既往抗真菌用药方案，选用既往抗真菌感染有效的药物。黄晓兵等[8]报道18例allo-HSCT患者用米卡芬净100 mg/d进行SAP,仅1例发生IFD,说明米卡芬净作为allo-HSCT中SAP的备选用药之一是安全、有效的。

本研究中,6例IFD患者有4例为单倍型造血干细胞移植，郭智等[9]认为单倍型异基因造血干细胞移植后肺部真菌感染发生率高、病死率高，应经验性选择抗真菌药物治疗。El-Cheikh J等[10]比较了在单倍型移植中米卡芬净50 mg/d、氟康唑400 mg/d、伊曲康唑200 mg/d预防IFD的效果，结果发现米卡芬净预防组显著优于氟康唑、伊曲康唑组。因此，米卡芬净对于单倍型造血干细胞移植患者预防IFD的效果较好[11-12]。

本研究对116例allo-HSCT患者采用米卡芬净预防治疗，仅6例患者发生IFD,有效预防了allo-HSCT中性粒细胞减少期真菌感染的发生，且不需调整CsA药物剂量，未发现严重不良反应发生。由此认为，米卡芬净对预防allo-HSCT患者中性粒细胞减少期IFD是安全、有效的，既往有确诊或临床诊断IFD史、单倍型造血干细胞移植可能是allo-HSCT后中性粒细胞减少期IFD的高危因素。