慢性肾脏病患者他汀类药物的应用

程庆砾

胆固醇代谢异常是发生动脉粥样硬化的关键因素，经典的“百年胆固醇理论”指出，在一定范围内只要降低胆固醇，就能降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。他汀由于其强有效的降胆固醇作用和降低ASCVD风险的效应，目前已被各种临床诊治指南推崇为防治血脂异常和ASCVD的基石药物。

慢性肾脏病(CKD)患者常合并脂质代谢异常，临床观察发现他汀能显著降低CKD患者的总死亡率和主要心血管事件的风险，他汀还能减少血管紧张素Ⅱ反应性的醛固酮分泌，具有降低尿蛋白水平的作用。此外，不少研究还发现他汀可剂量依赖性地预防和治疗对比剂肾病。因此，近年来，他汀在CKD患者治疗中的应用越来越广泛。

大型荟萃分析的结果发现，他汀对不同分期CKD 患者的疗效存在着较大的差异：他汀对CKD 1～4 期患者ASCVD的防治作用是安全、有效的，但在CKD 5期及透析患者中应用他汀并不能改善患者的预后，甚至表现为“逆流行病学”现象，即患者血清胆固醇水平越低，病死率反而越高。

事实上，CKD患者血脂异常的表型在CKD进展过程中表现为不典型性和不均质性，CKD患者的血脂异常最初主要表现为高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低和三酰甘油(TG)水平的升高，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可升高或不升高，但LDL-C的组分之一——小而密LDL-C明显增多。因此，CKD患者在病变早期即具有较高的ASCVD发生率，不少CKD患者在进展为终末期肾病之前就可能死于ASCVD，这类患者如能早期使用他汀治疗则可显著获益；而CKD 5期或依赖透析患者的血脂紊乱主要表现为TG水平的升高，总胆固醇和LDL-C水平并不升高甚至降低。此外，这类患者的心血管死亡多为水、电解质、酸碱代谢紊乱或血流动力学异常引起的心律失常、心力衰竭或心源性猝死所致，仅不足25%的心血管死亡是由ASCVD所致，故他汀治疗并不能完全改善这类患者的预后，而且在肾功能异常的情况下，他汀相关的不良反应明显增多，可能使此类患者的病情进一步加重。

目前的研究表明，只有确诊的ASCVD患者、原发性LDL-C水平升高且≥190 mg/dl、40～75岁已确诊糖尿病或10年ASCVD风险≥7.5% 且LDL-C为70～189 mg/dl的人群才能从他汀的治疗中获益。由此可见，即使是CKD 1～4期患者在使用他汀之前也应评估其ASCVD的风险和LDL-C的水平，对于75岁以上的患者无论使用何种剂量他汀，均应仔细平衡他汀潜在的不良反应和可能的获益。CKD患者在使用环孢素、CYP3A4酶抑制剂如葡萄柚汁等药物或食物时可使他汀血药浓度升高，明显增加其发生横纹肌溶解等严重不良反应的概率。

迄今为止，尚无足够的循证医学证据表明常规使用他汀可作为减少蛋白尿或保护肾功能的药物，而且大剂量他汀对血管、肾脏的损伤及发生横纹肌溶解等严重不良反应还时有报道。因此，在未获得严谨的循证医学证据之前，仅将他汀作为降胆固醇治疗的药物是明智之选。

最近的研究发现，CKD患者高TG血症主要是由脂蛋白脂酶介导的极低密度脂蛋白和TG的脂解效率降低所致，而HDL-C缺乏或功能障碍及氧化应激损伤等可直接影响高TG血症的发生和发展。因此，恢复和改善HDL-C的水平和质量、减少氧化应激损伤可能是治疗CKD患者血脂异常未来的方向。