复发性卵巢癌的放疗治疗进展

马起鹏

(中国医科大学附属盛京医院 妇科肿瘤病房, 辽宁 沈阳, 110022)

上皮性卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤，全球每年约有15万人死于该病[1]。约70%的上皮性卵巢癌患者在确诊时已处于晚期, 5年存活率极低[2]。卵巢癌患者在接受积极外科手术和以铂类药物为基础的化疗等初始治疗后，疾病缓解率可高达80%，但绝大多数患者会复发[2]。随着时间的推移，铂类药物的耐药性逐步增强，多线化疗后的缓解期不断缩短。有研究[3-4]表明，卵巢癌是一种放射敏感性恶性肿瘤，但目前放疗在卵巢癌治疗中的应用非常有限。

放疗通常应用于多次复发或无法达到满意的减瘤手术的卵巢癌患者。美国将放疗归为姑息性治疗，很少被认为是最终治疗[5-7]。近年来，由于调强放疗、立体定向放疗、125I粒子植入近距离放疗等新型放疗技术的出现，以及受累野放疗等放疗方式的变化，放疗的靶向性大幅提高，不良反应也得到了有效控制，因此放疗在卵巢癌治疗中的应用逐渐增多。经过改进的低毒性放疗技术使人们对包括复发性卵巢癌在内的多种转移性癌症的放疗重新产生了兴趣。本研究对复发性卵巢癌的放疗进展综述如下。

1 从传统放疗到调强放疗

相较于传统放疗，调强放疗有很多潜在优势[8], 如可以产生适形度优于标准三维适形放疗的剂量分布，计划靶区的剂量分布更均匀，还可以使剂量在边缘迅速跌落，使暴露于高剂量区域的正常组织显著减少。这些优势能够提高肿瘤剂量和(或)减少正常组织放射受量，提高疗效，降低并发症发生率。近年来，调强放疗已取代三维适形放疗而被应用于复杂肿瘤的治疗中，这些肿瘤与危及器官非常接近，如前列腺癌、肛门癌及头颈部恶性肿瘤等。调强放疗采用一种计算机算法，通过静态或动态光束调节并塑造光束，优化目标剂量，将危及器官剂量降至最低。卵巢癌放疗技术和方式也随着调强放疗加速器的普及而改变。

1.1 全腹腔放疗

在20世纪七八十年代，全腹腔放疗被应用于小体积肿瘤治疗，但其对化疗有附加毒性，相较于化疗更为复杂，且有更有效的卵巢癌细胞毒性药物出现。因此，放疗在卵巢癌的辅助治疗中的地位不断下降。在调强放疗技术出现后，放疗对正常组织的保护性得到提高，全腹腔放疗做为卵巢癌术后辅助治疗方法再次引起关注。OVAR-IMRT-01研究[9]中, 16例Ⅲ期卵巢癌患者在满意减瘤、卡铂+多西他赛方案化疗后，再接受全腹腔放疗，照射剂量为30 Gy/20次。所有患者均完成治疗，中位随访时间为44个月。患者在围术期未出现不良反应通用术语标准(CTCAE) 4级毒性反应; 分别有25%、19%、6%、6%的患者出现腹泻、白细胞减少、恶心呕吐、血小板减少的CTCAE 3级毒性反应，毒性反应发生率较低; 未出现与毒性有关的治疗中断。16例患者中，出现小肠梗阻6例，其中术后粘连导致3例，局部肿瘤复发导致3例。患者中位无进展存活期为27.6个月，中位总存活期为42.1个月, 5年存活率为33.0%。

腹腔是卵巢癌最常见的复发部位。在一个单中心单臂Ⅱ期临床试验OVAR-IMRT-02[10]中，对37例化疗后完全缓解的卵巢癌Ⅲ期最佳减瘤患者进行调强全腹腔放疗作为巩固治疗，整个腹腔包括肝表面、盆腔及腹主动脉旁淋巴结区，总剂量为30.0 Gy, 每次剂量为1.5 Gy。危及器官包括肾、肝、心脏、椎体及骨盆骨; 主要研究终点是耐受性，次要终点是毒性、生活质量、无进展存活期及总存活期。尽管OVAR-IMRT-01研究中全腹腔放疗的安全性可以接受，但疗效并不令人满意，这使得全腹腔放疗在分子靶向治疗时代的潜在作用存在争议。GOG-218研究[11]和ICON-7研究[12]在患者辅助卡铂/紫杉烷化疗方案中加入抗血管生成药物贝伐单抗，随后进行贝伐单抗维持治疗，结果显示，患者中位无进展存活期延长。从放疗的长期毒性来看，肺炎、肝损伤及肠毒性的发生率均较高[13]，即使采用调强放疗技术，也不能显著减少肺部受到照射的剂量和体积。总之，全腹腔放疗后，患者复发的二、三线治疗耐受性预期下降，尤其是对于复发性卵巢癌，全腹腔放疗作用有限。

1.2 受累野放疗

受累野放疗的概念常出现于淋巴瘤放疗中，当应用“受累野放疗”这一术语时，肿瘤靶区可定义为所有可触及的、CT上增大的或FDG-PET摄取增加的淋巴结或结外病变，临床靶区定义为肿瘤靶区加上所有受累淋巴结区域，扩大的临床靶区可包含未受累淋巴结的某一部分，计划靶区为临床靶区外扩1.0～1.5 cm[8]。Brown等[14]将卵巢癌受累野放疗定位于大体肿瘤加临床靶区，包括术后瘤床或化疗前疾病范围，边界为1.0～1.5 cm, 不包括未涉及的组织结构。额外的临床靶区是根据肿瘤微转移风险、邻近关键结构及其他并发症风险因素来确定的。淋巴结临床靶区包括从严重累及的淋巴结部位，延伸至邻近未累及的区域。例如，腹主动脉旁淋巴结复发患者的临床靶区包括整个腹主动脉旁淋巴结链，盆腔淋巴结复发患者的临床靶区包括单侧或双侧盆腔淋巴结。有研究[15]报道，对35例持续性上皮性卵巢癌患者进行二维受累野放疗，其照射野内控制率为38%, 严重的急性期和晚期毒性率分别为14%和9%; 20例接受受累野放疗的局限性腹膜外复发患者中，7例在肿瘤细胞减灭手术后或挽救性治疗后接受了三维照射巩固，其5年局部控制和晚期严重毒性率分别为66%和15%。但近期研究[16-17]报道，采用包括调强放疗在内的现代放疗技术进行受累野放疗的患者的局部控制率可达80%～90%, 且无严重毒性。但是，受累野放疗的最佳治疗时机以及可能受益患者的发病特征尚不明确，既往受累野放疗多用于病灶不可切除或无法耐受手术、化疗的患者。

迄今为止规模最大的用于评估受累野放疗在复发性或持续性卵巢癌中治疗作用的回顾性研究在美国MD安德森医疗中心开展，入组的所有患者从诊断到受累野放疗的中位时间为36个月(1～311个月)，放疗后的中位随访时间为37个月(1～123个月), 患者在放疗前平均接受3个疗程化疗(0～9个疗程), 5年总体存活率和无进展存活率分别为40%和24%, 5年照射野内疾病控制率为71%[14]; 8例透明细胞癌患者的5年总体存活率和无进展存活率均高于其他病理类型患者; 对铂类化疗敏感患者的5年总体存活率高于铂类耐药患者。即使是受累野放疗后复发、需要再次化疗的患者，也能受益于放疗所带来的无化疗间期延长。该研究证明受累野放疗能较好地控制局部病情，延长无病期，甚至对于具有合适适应证的患者，可起到临床治愈的作用; 该方案毒性低，治疗安全可控。在此基础上，一项多中心Ⅱ期临床研究[18]报道，对30例复发性上皮性卵巢癌患者进行受累野放疗，其中17例采用三维适形放疗, 13例采用调强放疗，患者平均转移灶5.7个，剂量不低于45.0 Gy。治疗后，所有患者受累野放疗耐受性良好，未见急性CTCAE 2级以上毒性反应; 总有效率为85.7%, 完全缓解率为50.0%; 中位随访28个月，中位总存活期为7个月, 2年中位总存活率为39.3%; 16例受累野放疗后照射野外进展患者中, 6例成功采用重复受累野放疗作为补救治疗, 3年局部控制率为84.4%, 总体存活率为55.8%。研究中除部分患者使用贝伐单抗靶向治疗，所有患者均未接受同期化疗。该研究是首个针对复发性卵巢癌使用受累野放疗的前瞻性研究，部分患者在治疗后获得了无明显毒性的长期生存，还有一部分患者通过放疗延长了无化疗间期。

2 立体定向放疗

立体定向放疗是一种新型的姑息性或挽救性放疗方法，可对肿瘤进行高剂量聚焦放疗，对邻近器官的放疗剂量最小，是治疗残留或有限转移性疾病的理想方法。立体定向放疗可减轻肿瘤负荷，破坏化疗耐药性肿瘤克隆，有助于刺激先天免疫反应或暴露肿瘤新抗原，具有极好的局部控制率，且其急性和晚期毒性较小，适用于既往接受过放疗的患者[19-21]。有研究[22-25]对50例转移灶少于4个的卵巢癌患者使用射波刀进行立体定向放疗，剂量为8 Gy(3次，治疗部位包括主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结及肝等)。治疗后，目标反应(完全或部分反应)率为96.0%, 随访时间为6.0个月，中位无病存活期为7.8个月，总存活期为20.2个月，仅3例患者出现CTCAE 3级以上毒性。以上结果与复发性卵巢癌患者的细胞毒化疗结果相一致，对于存活期有限的患者，立体定向放疗的侵入性较低，尽管有很好的局部控制效果，病灶外的进展率仍然很高，可达43%～57%。尽管立体定向放疗在消瘤效果上表现优异，但复发性卵巢癌患者进行立体定向放疗的适用范围仍需进一步研究。从卵巢癌的临床特点和立体定向放疗原理来看，立体定向放疗对于寡转移病灶患者的预期治疗效果可能更好。今后需要进一步研究如何选定合适的剂量和分割以确保治疗的有效性和安全性，以及如何各自发挥立体定向放疗和全身化疗的优点对晚期卵巢癌复发患者进行综合治疗。

3 125I粒子植入近距离放疗

近年来,125I粒子永久性植入近距离放疗在肿瘤治疗中的应用越来越广泛。125I粒子作为一种低剂量率的近距离放疗粒子，可连续发射伽马射线，抑制肿瘤细胞有丝分裂，降低缺氧细胞对辐射的抵抗作用[26-27]。有研究[28]发现了125I辐射能有效抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。Wang等[29]回顾性分析了17例接受125I粒子植入近距离放疗的复发性卵巢癌患者的临床资料，临床医师术前应用治疗计划系统制定计划并确定粒子数及分布，于CT引导下将125I粒子植入复发病灶。结果显示，从125I粒子植入近距离放疗开始计算，平均随访时间为10.5个月，1、3、6、12、18个月后的客观有效率分别为76.5%、75.0%、61.5%、42.9%、40.0%, 疼痛缓解率为61.5%, 生活质量显著提高，中位无进展存活时间为5.4个月，中位总存活时间为11.3个月, 1年存活率为41.2%, 并发症程度轻微，无大出血、肠瘘等严重不良事件。该机构Liu等[30]研究发现，对于一般病情较差、既往有多种治疗史的患者而言,125I粒子植入近距离放疗是一种有效、安全的补救治疗，尤其对于盆腔内小体积(肿瘤直径<4 cm)复发性肿瘤患者，其可能是最合适的治疗方法，在关注肿瘤的局部疾病控制和由此带来的生活质量提高方面具有重要的发展前景。

4 总结与展望

复发性卵巢癌难以治愈，其治疗目标应集中于减轻癌症相关症状、延长生命和维持生活质量。复发性卵巢癌治疗方案的制定需要经过妇科肿瘤多学科治疗团队讨论后再决策，这个团队不仅要拥有妇科、外科、肿瘤内科、影像、病理等学科的医师，还应包括经验丰富的放疗科医师共同参与决策。相较于一些昂贵的化疗药物和分子靶向药物，放疗在某些情况下更具性价比，疗效显著，能够避免全身毒性，并延长无化疗间期; 与某些复杂的、创伤较大的手术比较，放疗可以降低风险，减轻创伤。