让胰岛β细胞修生养息: 以高脂低碳生酮饮食干预为核心的“五位一体”2型糖尿病整合治疗新方案

栾 健, 宋一全, 姚民秀, 杨乃龙, 刘淑娟, 邓丽艳, 朱 兵

(1. 山东省青岛市市立医院 内分泌科, 山东 青岛, 266011;1. 山东省青岛李沧区社区卫生服务办公室, 山东 青岛, 266121;2. 山东省青岛市中心医疗集团 内分泌科, 山东 青岛, 266042;3. 青岛大学附属医院黄岛院区 内分泌科, 山东 青岛, 266555;4. 山东省青岛市第八人民医院 内分泌科, 山东 青岛, 266100;5. 山东省青岛德贤糖尿病医院, 山东 青岛, 266021)

随着中国人口老龄化的加剧与人们生活方式的变化，糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.40%[1]。调查结果[2]显示，中国成人糖尿病患病率为11.60%(95%可信区间11.30%～11.80%), 男性、女性分别为12.10%(11.70%～12.5%)、11.00%(10.70%～11.40%), 给社会和家庭带来了沉重的负担。1型糖尿病病因和发病机制尚不清楚，其显著的病理生理学特征是胰岛β细胞数量显著减少，甚至消失而导致胰岛素分泌显著下降或缺失[1]。2型糖尿病的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢功能的下降(胰岛素抵抗)伴随胰岛素β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(或相对减少)[1]。作者通过大量的实验证实, 2型糖尿病患病原因与患者长期碳水化合物摄食过量、脂肪类食物摄入不足、运动量缺少、生活及工作压力过大、情志失调等不正确的生活习惯和诱发因素密切相关。

1 目前糖尿病的治疗指导思想与方法

目前糖尿病的治疗方法有多种，包括饮食干预、运动锻炼[3]以及药物治疗[4]等。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]中罗列了多种降糖药物，但治疗效果仍未令人满意，且糖尿病的患病率未得到有效控制。追根求源，不论是口服降糖药，还是使用胰岛素，亦或联合用药，其治疗的指导思想均为通过药物来刺激胰腺胰岛细胞分泌胰岛素，减少肝脏葡萄糖的输出，改善外周胰岛素的敏感性，抑制血糖吸收，或直接补充外源性胰岛素来维系血糖水平。但鲜有药物治疗或者解决方案是从恢复2型糖尿病患者受损胰腺胰岛功能着手。口服降糖药并不能导致胰腺功能的恢复，可能只是一种“饮鸩止渴”的应急之策。根据拉马克的用进废退学说[5], 长期胰岛素的注射将最终导致2型糖尿病患者受损的胰腺因长期不发挥作用而丧失功能。

2 目前临床治疗2型糖尿病药物的缺陷

翻开《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1], 可以清楚地看到目前2型糖尿病的常规治疗路径以及常规使用药物。根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径中高血糖的药物治疗，不论是口服降糖药，还是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂以及胰岛素，均在临床上控制、平稳患者血糖起到一定作用，但对于2型糖尿病患者胰腺胰岛细胞受损这一根本问题的解决以及各种糖尿病并发症的控制，均达不到理想效果。作者就这些主要药物在临床治疗上的缺陷分析如下。

2.1 口服降糖药

口服降糖药主要是通过促进胰岛素分泌、减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗来降低血糖，但临床副作用也十分明显[1]。

2.1.1 二甲双胍类: 与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，可增加低血糖发生的风险，同时存在胃肠道反应，对肾、肝功能不全、严重感染或手术患者均不能使用[6]。

2.1.2 磺脲类药物: 虽然能刺激β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖，但磺脲类药物使用不当可导致高胰岛素血症、体质量增加，对老年患者、肾功能不全患者应注意低血糖反应[1]。

2.1.3 噻唑烷二酮类药物( TZDs): 通过增加靶细胞对胰岛的敏感性而降低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用会增加低血糖发生的风险，并且TZDs会导致体质量增加、水肿以及骨折与心力衰竭的风险[7]。

2.1.4 格列奈类药物: 此类药物主要通过刺激胰岛素分泌达到治疗目的，与二甲双胍联合治疗，增加了低血糖风险[8]。

2.1.5 α-糖苷酶抑制剂: 通过抑制碳水化合物在小肠吸收而降低餐后血糖，同时也存在着严重的胃肠道反应，如腹胀、排气等。

2.1.6 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂: 通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高，增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，从而降低血糖水平，部分DPP-4抑制剂与心力衰竭而住院的风险增加相关[9]。

2.1.7 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂: 通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2而降低肾糖阈，促进葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用，但SGLT2抑制剂往往会导致生殖尿路感染及酮症酸中毒，罕见的急性肾损伤与骨折，以及足趾截肢[10-13]。

2.2 GLP-1受体激动剂

通过GLP-1受体而发挥降低血糖、增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等作用，还可通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，但GLP-1受体激动剂也存在着严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐等。

2.3 胰岛素

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，尤其是针对酮症酸中毒患者，只有胰岛素才能快速降低患者血糖水平，通过给患者大量补液及体液酸性的纠偏，从而治疗酮症酸中毒症状。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，同时用胰岛素控制高血糖并降低糖尿病并发症发生的风险[1, 14]; 2型糖尿病患者在口服降糖药效果不佳或存在使用禁忌时，也需使用胰岛素控制高血糖并减少糖尿病并发症的发生风险[1, 15-16]。根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据控制血糖的效能比较，胰岛素类似物与人胰岛素的效能相似，但胰岛素类似物在减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。在患者不能很好地自我管理的前提下，胰岛素的使用存在着低血糖风险，长期胰岛素的使用往往导致肥胖、脂肪垫、胰岛素过敏、胰岛素抵抗、脂肪萎缩等不良反应。

3 一种让胰腺“休假”的全新2型糖尿病整合治疗新方案

传统2型糖尿病治疗的“五驾马车”[17]: ① 健康教育; ② 药物治疗; ③ 运动治疗; ④ 自我监测; ⑤ 饮食治疗。上述措施虽对控制和平稳糖尿病患者血糖有一定效果，但没有考虑到恢复2型糖尿病患者受损胰腺胰岛细胞功能，糖尿病及并发症得不到根本控制。随着降糖药物长时间的使用，药物对肝、肾巨大的副作用会日渐明显。大多数患者不了解2型糖尿病急慢性并发症的危害, 73.33%的患者是因为出现并发症时才到医院就诊，从而延误了病情; 46.67%的患者不能正确掌握饮食知识; 42.00%患者运动知识欠缺，对运动的形式、频率、强度及时间不会合理安排；用药的随意性较大，常根据自己的主观感觉或“经验”用药，擅自增加降糖药物种类或剂量; 62.67%的患者医疗费用是自费, 41.33%的患者家庭月收入在500～1 000元，患者出于经济因素考虑，减少监测次数[17]。以上种种原因令传统的“五驾马车”理论得不到切实有效的执行，大多仍停留在理论的宣导层面，这也是近年来糖尿病发病率越来越高，且达不到有效控制的关键因素之一。针对目前2型糖尿病治疗这一现状，作者通过近20年的临床实践探索，提出一种让身体胰腺“休假”的全新2型糖尿病整合治疗新方案——以生酮饮食为核心的2型糖尿病“五位一体”的整合治疗新方案。

3.1 中药干预恢复受损胰腺胰岛细胞的功能

大多数医家[18-19]与糖尿病前期中医药循证临床实践指南[20]将糖尿病前期归纳为中医学“脾瘅”范围。《黄帝内经》中“五脏皆柔弱，善病消瘅”这一论述源自于《灵枢·五变》篇：“人之善病消瘅者，何以候之少俞答曰：五脏皆柔弱者，善病消瘅[21]。”对于脾瘅(肥胖型)和消瘅(消瘦型)两大类型糖尿病患者，在郁、热、虚、损4个自然演变期间内，作者通过临床证实，所有2型糖尿病患者在临床上均存在两个共性，即肝气郁滞与肾阴不足。作者通过中药制剂“黄荞颗粒”(功用为益气养阴，健脾利湿，疏肝理气，滋养胰腺，青岛德贤糖尿病医院生产)来给2型糖尿病受损的胰腺胰岛细胞提供能量和营养，在高脂低碳生酮饮食医学营养治疗的协助下，达到恢复2型糖尿病患者受损胰腺功能的目的。

3.2 高脂低碳生酮饮食医学营养治疗

高脂、低碳生酮饮食即生酮饮食，是一种以高脂肪、低碳水化合物为主，加上适量蛋白质组成的医学营养治疗饮食方案[22-23]。脂肪、蛋白质、碳水化合物在理论上的比例应该为(5～7)∶2∶1。在高脂低碳生酮饮食营养治疗中，脂肪供能占总能量的70%～80%, 蛋白质供能占总能量的15%～20%, 碳水化合物供能占总能量的5%～10%。

高脂低碳生酮饮食作为一种2型糖尿病医学营养治疗方法，已开展了大量的临床研究[24]。Saslow等[25]将25例2型糖尿病患者随机分为干预组(生酮饮食)与对照组，饮食干预16周后，与对照组比较，干预组的糖化血红蛋白(HbA1c)的浓度明显下降; 32周后，干预组的HbA1c浓度的降低是对照组的2倍; 干预组体质量平均减少12.7 kg, 而对照组体质量平均减少3.0 kg, 干预组三酰甘油浓度较对照组也显著下降，但高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇无显著的变化; 进行生酮饮食的患者中并未出现显著的副作用。朱兵等[26]发现，高脂低碳饮食联合运动疗法能够有效减轻糖尿病大鼠的糖尿病症状，改善血糖控制能力，具有较强的降低血糖、血脂的治疗效果，且该作用可能是通过对葡萄糖激酶、丙酮酸激酶以及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的转录调控。

高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法，可以解决2型糖尿病患者由于长期不吃肉、不吃蛋而导致的能量营养不足，乃至脏器衰竭的问题; 同时，这种崭新的医学营养治疗方法可以让2型糖尿病患者身体受损的胰腺得到“休生养息”，即通过减少碳水化合物的摄入，而改由酮体供给能量，胰腺也就不必过多分泌胰岛素，胰腺负担减轻。这一营养途径根本转化的模式，就是所说的一种让胰腺“休假”的全新2型糖尿病治疗方法。胰腺“休假”不是长期休息，是经过一段时间治疗以后，让胰岛恢复正常生理功能，这完全有别于胰岛素替代疗法，是胰腺“休生养息”。大量临床实践验证了高脂低碳生酮饮食能让糖尿病患者脂肪代谢能力增强，快速降低三酰甘油水平，使体质量迅速恢复到正常水平。

参考美国糖尿病学会(ADA)膳食指南[27], 高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法完全可以达到以下医学营养治疗的3个目标: ① 维持健康体质量。超重/肥胖患者减重的效果良好, 3～6个月减轻体质量5%～15%[1], 体质量减轻几乎可以改善所有与肥胖相关的合并症和代谢指标[28], 消瘦者达到并长期维持理想体质量。② 达致并维持理想的血糖水平，降低HbA1c水平[29]。③ 减少心血管疾病的危险因素，包括控制血脂异常和高血压[30]。

朱兵等[31]采用以高脂低碳生酮饮食和运动相结合的综合治疗方案治疗2型糖尿病患者，结果显示，患者体质量、三酰甘油、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c显著下降; 同时，在治疗过程中，糖尿病患者的其他症状如失眠、畏寒、便秘、皮肤瘙痒、四肢麻木、视力减退、脂肪肝、高血压、心脏功能减退等症状均消失或得到明显改善，总有效率达到88.1%。高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法，可以有效降低体质量和血糖，减少降糖药物的应用，且没有严重的不良事件发生，说明在短期内具有可行性、较好的疗效和安全性[32]。同时，对于生酮饮食我们必须遵循两条基本原则，即坚持生酮饮食必须在医生/营养师指导下进行；坚持生酮饮食是一种治疗性饮食[33]。

在高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法的具体实施过程中，需要关注其适应证与禁忌证[24], 初步证实，“五位一体”的整合治疗新方案可以规避这些不足之处，但仍有待进一步的证据收集。随着相关研究的不断深入，高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法在2型糖尿病的治疗方面会得到广泛的应用，也即将开展这方面的多中心临床研究。

3.3 2型糖尿病的运动治疗

合理的运动不仅能降低血糖，改善肥胖和胰岛素抵抗性，治疗、预防代谢综合征，而且能调节机体的整体机能，提高生活质量。运动锻炼在2型糖尿病患者的综合管理中占重要地位，其作用如下。 ① 规律运动有助于调节糖代谢，降低血糖，控制血糖水平[34]。运动持续时，肝脏和肌肉内的储存糖原分解成葡萄糖，为运动提供能量不断消耗，血糖逐渐下降，高血糖状态得以缓解。② 运动能减轻体质量[35]: 长期而适当的运动能增强脂肪细胞中酶的活性，加速脂肪的分解，促进多余脂肪消耗，控制体质量。③ 运动能改善心肺功能，减少心血管危险因素[36]: 空腹或餐后2 h血糖升高是发生大血管并发症的根本原因，高血糖能加速动脉粥样硬化的形成，促使肺组织胶原蛋白发生反应而造成肺组织弹性减弱，规律的运动能降低血糖，血糖的降低改善了心肺功能。④ 运动能够提高糖尿病患者胰岛素敏感性。研究[37]证实, 2型糖尿病胰岛素抵抗主要是骨骼肌细胞膜上的葡萄糖转运蛋白-4以及决定其转运率的葡萄糖转运蛋白-4 mRNA的减少，而运动能使机体细胞内葡萄糖转运蛋白-4 mRNA增多，从而葡萄糖转运蛋白-4含量增加。

此外，运动还能够启动糖尿病患者自身抑制性炎症的基因，控制血糖平衡并降低蛋白质糖化，扩大记忆中枢的体积，提高脑源性神经营养因子的水平，尤其是针对采用高脂低碳生酮饮食医学营养治疗方法的2型糖尿病患者，可以重新建立机体三大营养代谢新的动态平衡。

作者建议: 在医师指导下，根据每个2型糖尿病患者自身的身体状况，特别是心肺功能、运动功能以及患者的生活习惯，进行医学评估后，制定个性化的运动处方，循序渐进开展; 通过临床实践，针对2型糖尿病患者，最简单易行的运动方式为中等强度的走路——医学步行[38]即在平地或适当的坡上作定距离、定速度的步行。这种中等强度的医学步行必须是连续的、不间断的(步行间断时间不能超过1 min), 每次医学步行时间不得低于30 min, 1～2次/d, 本着循序渐进的原则，按计划逐渐延长步行距离，提高步行速度。医学步行时心率不得低于最大心率的50%～70%[1](最大心率按210-年龄计算[39])，运动时心率应达到170-年龄[39]。将每天的走路融入到日常生活中，运动时应预防运动损伤，同时预防运动后感冒。

特别强调，对于空腹血糖>16.7 mmol/L、反复低血糖或血糖波动较大、有酮症酸中毒(DKA)等急性代谢并发症、合并急性感染、增殖性视网膜病变、严重肾病、严重心脑血管疾病(不稳定性心绞痛、严重心律失常、一过性脑缺血发作)等情况下禁忌运动[1]。

3.4 2型糖尿病的饮茶治疗

茶叶富含茶多酚、茶色素、茶多糖等成分，茶多糖、茶多酚、茶色素均具有降血糖的作用[40], 红茶、绿茶、乌龙茶中的茶多酚均能提高胰岛素的活性[41], 抑制小肠内葡萄糖运转载体的活性[42], 达到降低血糖的效果。通过大量的临床实践，作者发现所有茶对糖尿病的治疗均有好处，通过饮茶让糖尿病患者放松心态、舒缓情志、调节心理，同时达到2型糖尿病辅助治疗的目的。在所有茶中，绿茶性寒、味苦，具有清热、解毒、利肝、明目、降脂等效用，可作为2型糖尿病患者推荐用茶[43]。通过饮用绿茶改善糖尿病患者胰岛素抵抗状态，维持正常胰岛素水平，可显著降低糖尿病并发症发生率，减缓动脉粥样硬化进程，治疗糖尿病性心肌病。对于每一个具体2型糖尿病患者而言，饮茶量应根据其自身生活习惯以及睡眠状况，由临床医生指导给出具体意见。

3.5 2型糖尿病患者的健康教育和情志调节

鉴于2型糖尿病的发病与生活习惯密切相关，很多2型糖尿病患者患病的原因从流行病学调查角度诊断，是由于饮酒过多、口味过重、吃盐太多、暴饮暴食、饮食无度、生活压力过大、情志失调、生活无规律、严重失眠、长期食用过量碳水化合物等原因造成。因此对于2型糖尿病患者，除了正确的临床治疗外，还应注重健康教育和情志调节。通过健康教育, 2型糖尿病患者应该清楚认识到自身患病的原因所在，重新建立正确的生活模式。在治疗期间，要求患者力争戒急躁、生气、发怒等情绪，要求患者开开心心喝茶、快快乐乐走路，通过集体教育、个体教育、远程教育等方式，帮助2型糖尿病患者正确认知糖尿病，确立正确的生活方式，很好地调节糖尿病患者自身的心理，增强治疗的信心，最终达到理想治疗的效果。实施家属同步教育，加大家庭支持系统对患者的协助与督促，可提高糖尿病患者遵医行为的自觉性，可以有效的控制血糖[44]。

在上述2型糖尿病“五位一体”的整合治疗新方案中，中药干预、高脂低碳生酮饮食医学营养治疗、运动治疗、饮茶治疗以及健康教育和情志调节均相辅相成、密切关联，其中又以中药干预和高脂低碳生酮饮食医学营养治疗为主要方法，运动治疗、饮茶治疗以及健康教育和情志调节为次要方法。在具体治疗过程中，通过良好的健康教育和情志干预，培养患者的治疗依从性，让患者积极、轻松、认真地配合完成“五位一体”的整合治疗新方案。

4 展 望

作者用这种让身体胰腺“休假”的全新2型糖尿病治疗方法，在临床上探索了近20年，临床治疗了近千例2型糖尿病患者。临床治疗的2型糖尿病患者，一般可以在3～6个月内停服口服降糖药，停用胰岛素以及其他辅助性中药，而糖尿病患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、糖化血红蛋白均恢复正常。这种让2型糖尿病患者受损胰腺“休假”的全新糖尿病整合治疗新思路、新方案，能够降低肥胖型2型糖尿病患者的体质量，控制血糖，提高脂肪代谢能力，梳理肝气，滋肾养阴健脾，改善2型糖尿病患者的临床指标，有利于延缓2型糖尿病并发症的发生，有效修复2型糖尿病患者受损的胰岛细胞。

随着这种全新糖尿病整合治疗新方法在临床实践中的不断推进以及相关研究的不断深入，作者相信这种2型糖尿病整合治疗新方法会有比较广阔的运用前景，能够造福更多的糖尿病患者。

致谢: 北京世纪坛医院江波医生对于本文的成文提出了宝贵修改意见，在此表示衷心感谢！