慢性便秘治疗新药-Elobixibat

王相峰，张四喜，宿文昱，李月阳*

0 引言

慢性便秘是一种世界性的常见病和慢性病，主要表现为排便次数减少，便意减弱甚至消失，并伴有胃肠道蠕动功能下降以及腹胀，可见粪便干结现象，从而导致粪便疏松一致性降低，有排便困难及不尽感[1]，在女性及老年群体有较高的发生率[2]。当这些症状转变为慢性时，许多患者的生活质量将严重下降，影响个人身心健康。传统的肠道促分泌药和肠道促动力药虽然能够短期缓解便秘的症状，改善排便困难的症状，从而达到排便通畅的效果[3]，但此类药物无法改善患者长期生活质量，且随着药物使用剂量的增加将逐渐产生耐受性，进而导致治疗效果越来越差，直到完全失去治疗效果，对患者的身体、心理以及生活造成不良影响[4]。随着对慢性便秘发病机制研究的不断深入，Elobixibat作为一种胆汁酸转运抑制剂，可以通过抑制胆汁酸重吸收[5]，增加患者体内的胆汁酸流向结肠，从而促进肠道分泌更多的水分促进排便，改善粪便干结的现象，提高粪便的疏松性，达到改善患者排便的效果[6-8]。

1 作用机制

2 药动学

Elobixibat作为一种局部胆汁酸转运抑制剂，口服给药后吸收入血液循环量极少且全身生物利用度很低[6]，进入血液循环的药物血浆蛋白结合率大于99%[12]，血浆半衰期(t1/2)<4 h。Elobixibat对CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用，但由于Elobixibat口服吸收量极低，因此对于抑制CYP酶活性而产生的不良反应及药物间发生相互作用的风险极低[13]。此外,动物实验研究表明，Elobixibat可以提高实验狗肝脏内胆汁酸的合成，并且呈现剂量相关性[11]。

3 临床评价

3.1 Ⅰ期临床试验 一项单中心随机双盲为期14 d的前瞻性Ⅰ期临床试验，主要研究Elobixibat的安全性和耐受性。选取30例成年慢性便秘受试者，分为6组，每组5例，并进行剂量递增设计，分别给予口服Elobixibat 0.1、0.3、1、3、10 mg/d及安慰剂作对照。除了用传统的安全性和耐受性评价参数评估实验结果外，该实验采用不透射线标记物对血浆C4和胆固醇进行标记，从而评估结肠对Elobixibat转运时间[13]。

所有患者均完成14 d疗程，与安慰剂相比，Elobixibat促进结肠转运并减少结肠转运时间，诱导血浆中C4浓度增加3倍，并以剂量依赖的方式降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的含量，这3种实验现象与降低回肠对胆汁酸重吸收的作用效果一致，且安全性和耐受性良好[6]。在30例受试者中，有21例出现了不良事件，出现不良事件的患者中80%来自于使用安慰剂的对照组，且与使用不同剂量Elobixibat的受试者出现的不良事件种类和类型之间没有明显差异，未报告严重不良事件，没有受试者停止研究。大多数不良事件都是由胃肠道不良反应引起的，主要表现为腹痛和腹泻，服用Elobixibat和安慰剂的受试者胃肠道不良事件的发生率分别为44%、60%；服用Elobixibat 10 mg/d的受试者中出现1例心悸不良事件；服用Elobixibat 0.3 mg/d的受试者中出现1例眩晕；服用安慰剂的受试者出现1例复视，服用Elobixibat的受试者未见此类不良反应[13]。

3.2 Ⅱ期临床试验

3.2.1 Ⅱa期临床试验 一项单中心随机双盲为期14 d的Ⅱa期临床试验，选取以罗马第2版诊断标准(RomeⅡCriteria)[14]诊断的36例女性慢性便秘患者，分为3组，每组人数分别为12、11、13例，分别给予不同剂量的口服Elobixibat 15、20 mg/d，安慰剂作对照，每48小时采用已验证的闪烁方法测定结肠运输速率[15]。

服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰剂的受试者不良事件的发生率分别为75%、100%、75%[16]，主要不良事件表现为胃肠道不良反应。服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰剂的受试者胃肠道不良事件的发生率分别为42%、100%、8%，没有因腹部疼痛或腹泻而退出试验的受试者；服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰剂的受试者出现恶心不良事件各有1、2、2例，出现腹胀不良事件各有1、1、2例，1例服用Elobixibat 20 mg/d的受试者出现痔疮疼痛，1例服用Elobixibat 15 mg/d的受试者出现胃部灼热现象。1例服用安慰剂的受试者出现便秘加重现象，服用Elobixibat的实验组中未见此类不良事件的发生[16]。

与安慰剂相比，服用Elobixibat 15 mg/d可以使粪便疏松一致，改善粪便干结现象，并减少排便紧张，且不良事件发生率较低，降低便秘评分[5]。

3.2.2 Ⅱb期临床试验 一项单中心随机双盲为期8周的Ⅱb期临床试验，选取依罗马第3版诊断标准(RomeⅢCriteria)[17]诊断的190例成年慢性便秘患者，随机分组,分别给予不同剂量的口服Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰剂作对照[18]。主要研究Elobixibat对自发排便频率、肠道蠕动、肠道功能、血浆C4水平、胆固醇和LDL胆固醇含量的影响，从而评价Elobixibat的治疗作用和安全性，并为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据[6]。

服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰剂的受试者不良事件的发生率分别为46%、62%、65%、44%。实验中药物治疗相关的主要不良事件表现为胃肠道不良反应。服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰剂的受试者胃肠道不良反应的发生率分别为25.0%、23.4%、39.6%、10.9%，其中，腹部疼痛和腹泻的发生率最高，腹部疼痛不良事件的发生率分别为10.4%、10.6%、27.1%、0，随着Elobixibat剂量的增加，腹痛的发生率呈现递增趋势；腹泻的发生概率分别为8.3%、6.4%、12.5%、2.2%；腹部胀气的发生率分别为8.3%、4.3%、6.3%、2.2%，随着Elobixibat剂量的增加，腹部胀气的发生率呈现递减趋势；恶心不良事件的发生率分别为4.2%、4.3%、6.3%、4.3%；仅在服用Elobixibat 15 mg/d受试者中出现2例(4.2%)排便急迫不良事件[18]。

与安慰剂相比，Elobixibat可以有效增加实验对象自发排便的频率，并呈现出剂量相关性；此外，Elobixibat能够使粪便松软一致，减弱实验对象粪便干结的症状，从而达到自然排便的效果。给予Elobixibat 15 mg/d的实验组，可以有效改善腹胀且不引起腹部不适或疼痛现象[5]。试验表明，Elobixibat用于慢性便秘治疗的相关不良反应较轻，未见严重不良反应事件[18]。

3.3 Ⅲ期临床试验 一项多中心随机双盲为期26周的Ⅲ期临床试验，进一步研究Elobixibat给药剂量为5、10 mg时对目标适应证患者的治疗作用和安全性[19]，评价利益与风险关系[20-21]。选取376例成年慢性便秘患者，随机分组，分别给予不同剂量的口服Elobixibat 5、10 mg/d和安慰剂作对照，并记录自发排便次数、粪便疏松一致性变化、腹部不适症状，对便秘患者生活质量进行问卷调查并评分，共28道题目，总分越低表明受试者生活质量得到改善的程度越高[19]。

与治疗相关的一般不良事件主要表现为胃肠道不良反应，服用Elobixibat 5 mg/d的受试者腹痛、腹泻的发生率分别为4.76%、7.14%，服用Elobixibat 10 mg/d的受试者腹痛、腹泻的发生率分别为14.4%、8.80%，服用安慰剂的受试者腹痛、腹泻的发生率分别为5.65%、2.42%；服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰剂的受试者头痛不良事件的发生率分别为5.56%、4.80%、4.03%；有少数受试者出现尿路感染和鼻咽炎，服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰剂的受试者尿路感染的发生率分别为3.97%、5.60%、2.42%，鼻咽炎的发生率分别为5.56%、8.00%、8.87%。在Ⅲ期临床试验试验进行中极少见严重不良反应，如青光眼、胆囊炎、骨软骨病、腕管综合征、呼吸困难等，Elobixibat 5 mg/d组出现胆囊炎、骨软骨病、腕管综合征各1例；Elobixibat 10 mg/d组中出现1例青光眼、1例呼吸困难，其与药物治疗作用的相关性有待进一步研究考察[19]。

与安慰剂相比，Elobixibat 10 mg/d可以有效增加实验对象自发排便的频率，改善腹胀症状[22]，且较少引起腹部不适症状，偶可见一般不良反应如胃肠道不良反应和感染，较少见神经系统不良反应[19]。Elobixibat相关的严重不良反应有待进一步研究证实。

4 安全性

通过对现有文献进行分析整理归纳，Elobixibat在Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期临床试验研究中主要见以下几种药物不良反应记录。

4.1 胃肠道反应 Elobixibat最常见的药物不良反应是腹部疼痛和腹泻，这一常见不良反应与传统的用于慢性便秘治疗的药物如促分泌药和肠道促动力药的差异不大，这可能与Elobixibat的药理作用有关，其抑制回肠重吸收胆汁酸，从而促进更多胆汁酸流向结肠内，发挥降低粪便硬度、提高粪便疏松一致性、促进排便的作用，在临床试验中腹痛程度在受试者可以承受的范围内[13,15,18-19]。

4.2 中枢神经系统反应 中枢神经系统不良反应主要表现为轻微头痛，与对照组相比无明显差异；仅在Ⅲ期临床试验服用Elobixibat 5mg/d的受试组中见1例腕管综合征，发生率为0.79%[19]，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究考察。

4.3 心血管系统反应 临床试验中，Elobixibat有关心血管系统不良反应记录较少，可能与其作用机制有关。Elobixibat作为一种局部胆汁酸转运抑制剂，口服给药后吸收入血液循环量极少且全身生物利用度很低[6]，仅在Ⅰ期临床试验服用Elobixibat 10 mg/d的受试者中出现1例心悸不良事件的记录，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待对大量试验结果的数据进行汇总分析。

4.4 感染 在Ⅲ期临床试验中有关感染的不良反应表现为鼻咽炎(8.87%、5.56%、8.00%分别对应安慰剂，5、10 mg/d)和尿路感染(2.42%、3.97%、5.60%分别对应安慰剂，5、10 mg/d)，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究考察[19]。

4.5 眼部疾病 仅在Ⅲ期临床试验中服用Elobixibat 10 mg/d剂量组中见1例青光眼，发生率为0.80%，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究证实[19]。

4.6 肺功能异常 仅在Ⅲ期临床试验中服用Elobixibat 10 mg/d剂量组中见1例呼吸困难，发生率为0.80%，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究证实[19]。

4.7 肝功能异常 仅在Ⅲ期临床试验中服用Elobixibat 5 mg/d剂量组中见1例胆囊炎，发生率为0.79%，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究证实[19]。

4.8 肌肉骨骼和结缔组织疾病 仅在Ⅲ期临床试验中服用Elobixibat 5 mg/d剂量组中见1例骨软骨病，发生率为0.79%；服用Elobixibat 10 mg/d剂量组中见1例背痛，发生率为0.80%，其与Elobixibat药物治疗作用的相关性有待进一步研究证实[19]。

5 药物相互作用

Elobixibat对CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用[13]，由于Elobixibat口服吸收量极低，对于抑制CYP酶活性而产生的不良反应及药物与药物间发生相互作用的风险极低[6]。

6 小结

Elobixibat为选择性ASBT抑制剂，通过抑制回肠对胆汁酸的吸收从而使流向结肠的胆汁酸量增加，促进肠道分泌更多水分以及蠕动，达到治疗慢性便秘的作用。Elobixibat可以显著改善慢性便秘患者粪便的疏松一致性，减轻粪便干结的现象，增加自发排便的次数，且不良反应较轻，利于提高慢性便秘患者长期生活质量，拥有良好的应用前景，但仍需长期大样本试验进一步完善临床资料。