白细胞介素-1阻滞剂在心血管疾病中的研究进展

蒋小眉 谭华清 秧茂盛

[摘要]白细胞介素-1作为先天免疫系统的关键细胞因子在心血管疾病中的作用逐渐显现。阻断白细胞介素-1已被证明在其他心血管疾病中有效，如心肌炎、心律失常和心力衰竭。本综述旨在总结白细胞介素-1阻滞剂在心血管疾病中的作用，简要描述其发病机理及相关的临床研究。阻断白细胞介素-1通路可能是一种新的治疗策略，可能成为许多急慢性心血管疾病的治疗方法。

[关键词]白细胞介素-1;阿那白滞素;卡那单抗;心包炎;动脉粥样硬化;心血管疾病

[中图分类号] R543.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0017-05

[Abstract] Interleukin-1， as a key cytokine of innate immune system， is playing an increasingly important role in cardiovascular diseases. Blocking interleukin-1 has proved to be effective in other cardiovascular diseases， such as myocarditis， arrhythmia， and heart failure. This review aims to summarize the role of interleukin-1 blockers in cardiovascular disease， and briefly describe its pathogenesis and related clinical studies. Blocking the interleukin-1 pathway may be a new therapeutic strategy and may become a treatment for many acute and chronic cardiovascular diseases.

[Key words] Interleukin-1; Anakinra; Canakinumab; Pericarditis; Atherosclerosis; Cardiovascular disease

白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）阻滞剂在心血管疾病中已应用于临床实践[1]。IL-1是先天免疫系统的关键细胞因子，其包含几种具有炎症和抗炎特性的配体和受体[2]。IL-1是目前用于治疗某些自身免疫和自身炎症的两种主要生物药物的靶标，即IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist-1，IL-1Ra）anakinra和抗IL-1单克隆抗体canakinumab[3]。一些在动物和人类研究中也表明，IL-1在心血管疾病的发展中起着关键作用[2]。机制为炎症级联通过激活特定的受体，调节细胞内的炎性小体，炎性小体反过来能够调节IL-1的产生[2]。这些机制在几种心血管疾病中存在，从而为阻断IL-1提供了理论依据。最近的两项随机对照临床研究证实了anakinra治疗特发性复发性心包炎（AIRTRIP试验）[4]和canakinumab降低心肌梗死风险（CANTOS试验）[5]的有效性。除此之外，阻断IL-1似乎也在不同的心血管疾病中有效，如心肌炎[6]、心律失常[7]、急性和慢性心力衰竭[8]。总之，这一证据为抗IL-1在心脏病治疗中的应用提供了理论依据。本文将简要介绍炎性小体以及阻断IL-1通路药物（即anakinra和canakinumab）生物治疗在临床实践中的应用。

1炎症小体活化和IL-1形成的致病基础

1.1炎性小体与动脉粥样硬化的关系

炎性小体是由多蛋白寡聚体组成[9]。分子量约700 KDa，此概念由Tschopp研究小组于2002年首次提出。组成炎性小体的主要细胞内结构是核苷酸结合域样受體（nucleotide-binding domain-like receptor，NLR）、半胱天冬酶激活募集域（caspase activation recruitment domain，CARD）和半胱天冬酶-1（caspase-1）[10]。炎性小体能够调节caspase-1的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。NLR由不同的结构组成，所有这些分子都能够最终激活caspase-1，导致pro-IL-1β裂解成生物活性形式[10]。有文献证实，胆固醇晶体能够以剂量依赖的方式激活炎性小体，从而促使心血管疾病中的致动脉粥样硬化过程[11]。慢性炎性体激活与动脉粥样硬化有关，炎症小体激活与梗死和再灌注后的心肌损伤有关，尤其是伴有心包炎症的损伤[12]。

1.2 IL-1家族与动脉粥样硬化的关系

IL-1家族属于先天性免疫家族，家族成员众多，且具有多种配体和受体拮抗剂。除了一个成员外，家族的所有成员都具有促炎症作用。IL-1通过Toll/IL-1受体（Toll/interleukin-1 receptor，TIR）发挥其生物学作用，在这个细胞内区域中，能够对不同的刺激作出反应，如感染或组织损伤。在IL-1家族成员中，IL-1α和IL-1β具有更高的生物学活性[2]。IL-1α作为响应无菌刺激的危险信号，主要参与心肌梗死或脑卒中的坏死过程[13]。IL-1β则具有不同的生物学效应[14]。IL-1家族在动脉粥样硬化、心肌梗死、动脉瘤等心血管疾病中有促炎和促进疾病进展的作用。胆固醇结晶能诱导人体单核细胞、巨噬细胞分泌成熟的IL-1β，并呈剂量依赖性，抑制NLRP3受体就能完全阻断胆固醇结晶诱导IL-1β的分泌[15]。IL-1信号传导途径在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用[16]。

2 IL-1阻断剂在心血管疾病中的临床应用

IL-1Ra是人体内自然生成的，最早在一发热患者尿液中分离出来。IL-1Ra主要由单核细胞、脂肪细胞生成，多种细胞因子或化学因子也能诱导IL-1Ra的生成。IL-1Ra是一种特异性、竞争性IL-1拮抗剂，IL-1β是自身炎性疾病治疗的重要靶向目标，自身炎性疾病对IL-1Ra或IL-1β中和剂有独特的反应，通过注射IL-1Ra或抗IL-1β单克隆抗体可以使自身炎性疾病得到快速的控制。目前临床上主要用IL-1Ra治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病。近年研究发现，人体内编码IL-1Ra基因突变导致IL-1Ra缺失或功能丧失与严重的系统性和局部炎症有关，IL-1Ra在治疗心血管疾病中有明显的效果[17]。有研究表明，IL-1Ra的水平可以独立预测全因死亡率和心血管死亡率，并且对急性冠脉综合征患者的不良预后影响较强[18]。目前，被批准用于治疗性阻断IL-1β信号途径的IL-1Ra有anakinra与canakinumab。

2.1 anakinra在心包疾病中的作用

anakinra是一种重组非糖基化蛋白，能阻断IL-1α和IL-1β的两种亚型[2]。目前，anakinra在类风湿性关节炎和与蛋白相关的周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）中得到了应用[19]，其也经常用于其他多基因炎性疾病[20-23]。从2009年开始，个案报告及多病例报告均报道了anakinra在心包疾病中的作用，尤其是在特发性复发性心包炎（idiopathic recurrent pericarditis，IRP）中的作用[24]。IRP定义为无其他原因（非病毒性、非肿瘤性或自身免疫性）发生的心包炎，在首次急性发作后复发，无症状间隔至少为4～6周。

最近有一项意大利的关于anakinra的多中心研究[22]，他们用anakinra对15例复发性类固醇依赖和秋水杉素耐药心包炎患者的长期疗效进行了研究，所有患者均有完整的临床和实验室数据，在anakinra治疗期间复发率降低95%。尝试逐渐减少anakinra的用量后，大约50%的患者复发。随后的两项回顾性研究同时收集了成人和儿童患者的数据[25-26]。在第一个试验中，85%的受试者停止了除anakinra以外的治疗，所有患者都快速地再次出现了完全或部分症状。Dalla Pozza等[26]报道了在接受anakinra治疗的儿童人群中，复发率显著降低。2014年进行了第一次前瞻性研究，证实Anakinra治疗难治性第一和（或）二线治疗的10例患者有效[27]。尤其所有患者在开始anakinra治疗后均能停止类固醇和秋水仙碱的使用，约70%的患者在停用抗IL-1Ra药物后复发[27]。

以上的报告研究中发现，anakinra停止使用后有很高复发率，然而，在重新引入药物后，所有患者疾病都得到了有效控制。尽管缺乏明确的理论依据，但anakinra仍应谨慎地逐渐减量。只有在临床症状完全消除后，C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）完全正常化后才能逐渐减量[24]。

在安全性方面，anakinra具有良好的安全性，特别是在非常低的结核病复发风险方面[20，28-29]。建议同时在注射前几分钟和注射后立即将冷敷袋敷到注射部位。应告知患者此类反应的潜在可能性，以防止不合理的停药[4]。

2.2 anakinra在心力衰竭中的作用

IL-1在慢性或失代偿性心力衰竭患者中的作用已得到证实。此外，无论病因为何（缺血性、高血压、特发性扩张型心肌病或炎症），促炎细胞因子水平的升高通常与疾病严重程度相关[1]。2008年，Ikonomidis等[30]首次间接证明了IL-1阻断治疗对心功能有益，该研究表明，在没有心力衰竭的RA患者中单次注射剂量为150 mg的anakinra，显着改善了心肌收缩力、冠状动脉血流储备和内皮功能。

在此基础上，Van Tassell等[31]进行了一项小规模的临床研究，采用anakinra治疗7例心力衰竭患者，结果显示，经2周的anakinra治疗后，心肺运动功能得到明显改善。这一发现与中值峰值耗氧量（VO2）和呼吸机效率（VE/VCO2斜率）显著改善的统计学数据相一致。对30例急性失代偿性心力衰竭合并左心室射血分数（LVEF）降低和CRP升高的急性失代偿性心衰患者进行随机双盲研究，anakinra组和安慰剂组相比CRP较基线降低更多，LEVF恢复更好;两组患者在最初2周的住院时间和总住院天数方面均无显著差异;anakinra组2例，安慰剂组3例出现心力衰竭加重或再次入院[32]。

D-HART试验[33]是一项双盲、随机、安慰剂对照、交叉试验，包括12例心力衰竭患者和保留射血分数（heart failure and preserved ejection fraction，HFPEF）的纽约分级（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅲ类症状。anakinra在峰值耗氧量（P=0.009）方面产生了统计学上显著的改善，这与血浆CRP水平（P=0.006）的显著降低直接相关。

2.3 anakinra在冠状动脉疾病中的作用

阻断IL-1通路可能是治疗心肌梗死一个有希望的靶点。如上所述，炎症特别是IL-1在冠心病和动脈粥样硬化中的作用已被证实[34]。研究表明，这些接受anakinra治疗的冠状动脉疾病患者，不仅冠状动脉血流储备、动脉顺应性和射血分数显著改善，而且凋亡和氧化应激标志物也有显著改善[35]。

弗吉尼亚联邦大学-anakinra改造试验1（Virginia Commonwealth University-anakinra Remodeling Trial，VCU-ART1）和VCU-ART2两项小型临床试验已经测试了anakinra对MI患者的疗效，结果表明，经3个月随访，anakinra是安全的，左心室容积指标有明显改善，经超声心动图和心脏磁共振证实[36]。不幸的是，VCU-ART2试验，在更大的人群中进行研究的30例患者，不能证实之前的数据。尽管如此，对40例患者的数据分析表明，在长期随访（28个月）中，anakinra可能预防ST段抬高型心肌梗死后新发心力衰竭。

2.4 anakinra在心律失常中的作用

最近的研究表明IL-1β可能通过电生理效应改变Ca2+的处理和连接[1，37]。该研究证实了，风湿性关节炎患者IL-1β和其他促炎细胞因子水平与校正QT间期成正相关[37]。此外，结缔组织病患者QTc间期较长，抗Ro/ssa阳性，IL-1β水平较高[38]。该研究对122例房颤和63例非房颤患者进行对照研究，房颤患者的IL-1水平显著升高，永久性和持续性房颤患者血清IL-1水平高于阵发性房颤患者。

3 canakinumab与心血管疾病的关系

canakinumab是一种人IgG1抗IL-1β单克隆抗体，血浆半衰期长。目前，其已被批准用于周期性发热综合征，如家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）和CAPS、成人Still病和痛风性关节炎[19]。

2012年，Ridker等[5]在一项Ⅱ期双盲、多国试验中证明canakinumab的抗炎作用（CRP和IL-6水平），但对低密度脂蛋白胆固醇或高密度脂蛋白胆固醇没有影响。他们招募了556例心血管风险较高的糖尿病患者，随机分配给皮下安慰剂组或canakinumab组，每月剂量分别为5、15、50或150 mg，并随访4个多月。canakinumab抗炎性血栓形成结果研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）通过直接获益于选择性靶向IL-1的患者结果来证实动脉粥样硬化的炎症假设。CANTOS是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，canakinumab治疗，包括10 061例先前有心肌梗死及高敏感性的CRP水平为2 mg/L或以上的患者，试验比较了每3个月皮下注射三种不同剂量（50、150和300 mg）的canakinumab与安慰剂。

主要终点为非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管疾病死亡。只有150 mg剂量达到了预先指定的显著性阈值，才达到了主要终点（非致命性心肌梗死、脑卒中或心血管疾病死亡）。在3.7年的中位随访中，安慰剂组的初始终点发生率为每100人每年4.50次，而150 mg组为每100人每年3.86次。总体效果是降低了复发性心血管事件的发生率，主要是非致命性心肌梗死，而在脑卒中、心血管死亡和总体死亡率方面没有显著差异。最后，canakinumab组的致命感染发生率高于安慰剂组[5]。

无论血脂水平如何，更大的临床益处与CRP的更显著降低相关[5]。在随后的分析中，只有达到高敏感性CRP浓度<2 mg/L的患者心血管事件减少了25%，而在治疗期间高敏感性CRP浓度为2 mg/L或更高的患者中没有发现明显的益处[39]。

4小结与展望

心血管疾病是全世界疾病死亡的主要原因，尽管采用了传统控制危险因素为目的的一级和二级预防治療。炎症在心血管疾病中起重要作用的概念并不是最近才被提出，但炎症反应与动脉粥样硬化血栓形成相关的机制是最近得到更好的阐明[40]。在炎性细胞因子中，IL-1家族成员在心血管疾病、心肌梗死和心力衰竭等多种心血管疾病中发挥了重要作用[8]。

近年来，IL-1阻断剂在非风湿性疾病中的应用取得了较好的效果，最近的两项随机试验为其在心血管疾病治疗领域带来了曙光。AIR-TRIP显示，anakinra在特发性复发性心包炎中具有疗效[4]。另一方面，CANTOS试验提供了一个基本的概念，即使用canakinumab控制轻度慢性炎症，即使对脂质没有任何影响，也可能降低患者的心血管风险[5]。其他抗IL-1受体阻滞剂在该临床环境中的作用迄今尚未在人类身上进行评估，但已有一些实验数据存在[41]。这些研究连同其他经验不同的急性和慢性心血管疾病如急性心肌梗死和心力衰竭表明，特定细胞因子和炎症通路会在不久的将来在可能的治疗策略或预防心血管疾病中起到重要的作用[42]。在这种情况下，应该对现有的生物制剂充满信心。

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（收稿日期：2019-09-02  本文編辑：任秀兰）