白细胞介素家族基因多态性与慢性阻塞性肺疾病相关性

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常见的呼吸系统疾病，以不完全可逆和进行性发展的气流受限为主要特征。其发病机制目前尚未完全明了，目前有两个理论：蛋白酶-抗蛋白酶失衡理论和氧化应激增加理论。COPD的发病是外部环境和内在遗传共同作用的结果，外部环境包括烟草、烟雾、粉尘、化学物质等，而关于遗传因素，至今尚未形成统一观点。因此，想要有效预防COPD、指导临床个体化治疗，鉴定相关的遗传基因多态性显得尤为重要。白细胞介素（interleukin，IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前被发现的IL共有38种，分别命名为IL-1～IL-38，在免疫细胞的成熟、活化、增殖等一系列过程中发挥重要的调节作用。有研究表明，在COPD进程中，IL和其他炎症细胞因子作用于炎症细胞，刺激炎症因子产生、启动氧化应激过程，并造成气道损伤、重塑，引起COPD病人肺功能下降[1]。本文将综述各类 IL家族的基因多态性与COPD的关系。

1 IL-1家族

IL-1家族成员主要有 IL-1、IL-18、IL-33。 IL-1 在作用上属于炎性前细胞因子，主要由单核-巨噬细胞产生，能够刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并放大其功能。IL-1的基因以基因簇的形式位于染色体2q12～q14[2]，可编码 IL-1α、IL-1β和 IL-1RN，前两个是与 IL-1受体结合的促炎细胞因子，IL-1RN是受体拮抗剂，通过竞争性结合受体，不进行信息传导，抑制免疫反应，下调免疫应答。COPD急性加重期，细菌或病毒等感染可刺激肺泡巨噬细胞生成并分泌IL-1β，促使T淋巴细胞分泌IL-2、肿瘤坏死因子（TNF）-γ，支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞产生过量的IL-6、IL-8，导致肺部炎性反应，引起肺功能下降[3]。现今有关IL-1基因多态性与COPD相关性研究较多的有IL-1β-511、启动子区域的-31（rs1143627）、外显子中的+3954（rs1143634）以及IL-1RN基因中86-bp的串联重复序列 2（rs2234663）等位点的多态性[4]。 Baykara 等[5]在土耳其人群的研究中并未发现IL-1β-511（rs16944）和+3954（rs1143634）基因多态性与COPD有关。一项针对IL-1β-511C／T启动子基因多态性与COPD易感性的荟萃分析表明，与杂合子（CT）相比，纯合个体（CC和TT）可降低 COPD的患病风险[6]。一项针对IL-1基因多态性和COPD患病风险的荟萃分析表明，-511、-31、+3954基因多态性与COPD患病风险无关，而IL-1RN基因多态性则与COPD易感性有关，但按种族进行分层，东亚地区-511、-31、IL-1RN基因多态性均与COPD发病风险有关，-511T等位基因、-31C等位基因、IL-1RN等位基因纯合子携带者患COPD 的风险增加[7]。 刘晓宇等[8]的研究表明，IL-1β-511、-31、+3954三个基因位点的多态性均与COPD患病风险无关，但三个位点的联合突变是导致COPD发病的危险因素，这与Hegab等[9]在埃及人群中的研究一致。各项研究结果之间的差异可能与样本量小或种族差异有关。因此，IL-1基因多态性与COPD的相关性仍需大数据的支持，且在不同人群中分别进行研究十分必要。

IL-18是一种促炎性细胞因子，主要来源于巨噬细胞，在免疫反应、感染和肿瘤及慢性炎症性疾病中扮演重要角色。有研究显示，吸烟可以通过减少凝血因子Ⅱ受体基因甲基化水平，从而增加IL-18的表达量[10]。IL-18基因位于人类染色体 11q22.2～q22.3，Wang等[11]在中国汉族男性吸烟人群中纳入了112例COPD病人和105例健康对照进行 IL-18基因-607C／A和-137G／C位点多态性研究，结果发现在-607位点，COPD病人与正常对照相比，慢阻肺全球倡议（GOLD）3～4级组与GOLD 1～2级组相比，该位点C等位基因频率均显著升高，而在-137位点并未发现等位基因和基因型频率的差异，表明IL-18基因-607位点基因多态性可以预测中国汉族男性吸烟者的COPD易感性和气流受限的严重程度。

IL-33是一种Th2细胞诱导因子，在慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病过程中均起重要作用[12]。有数据显示，COPD病人中IL-33的表达水平增加，且香烟烟雾提取物能够增强呼吸道上皮细胞和外周血淋巴细胞表达IL-33的能力，提示IL-33可能与COPD发病和进展有关[13]。IL-33基因位于16p13.3，目前有其基因多态性与哮喘、冠状动脉性心脏病、系统性红斑狼疮、Behcet病等疾病的相关性研究[14-17]，但与COPD相关性的研究较少。郭静等[18]对广西人群IL-33基因rs1891385A／C和rs10975519C／T位点多态性分布特征的研究显示，壮族和汉族人群两个基因位点多态性分布差异无统计学意义，但广西人群与欧洲和非洲黑人群体在rs1891385A／C位点多态性分布差异有统计学意义，与欧洲和日本人群在rs10975519C／T位点多态性分布差异有统计学意义。因此，在不同种族人群中进行IL-33基因多态性与COPD的研究有重要意义。

2 IL-2家族

IL-2、IL-4、IL-13均为IL-2家族的重要成员。IL-2由末梢血淋巴细胞、扁桃体细胞、脾细胞及人白血病来源的传代jurkat细胞系生成，以自分泌及旁分泌的方式与细胞膜受体结合发挥生物学效应，主要刺激T细胞增生，又称T细胞生长因子，另外可促进NK细胞、细胞毒性T细胞、淋巴细胞、B细胞增殖分化，在机体免疫应答的启动和炎症反应中起放大作用。在COPD急性期，血清IL-2的水平较稳定期及健康人群降低，在急性期的病人可能存在免疫抑制[19]。一项针对COPD突发气胸病人的研究表明，行胸腔闭式引流联合IL-2胸腔内注射可以显著改善病人的临床症状，缩短治疗时间[20]。因此，IL-2在COPD疾病进程中具有不可或缺的作用，但针对IL-2基因多态性与COPD相关性研究目前报道较少，还需进一步研究。

人类IL-4主要由Th2细胞分泌生成，可使B细胞抗原递呈能力增加，也叫B细胞刺激因子，具有多种生物学功能，主要促进T细胞增殖，B细胞产生抗体，成纤维细胞增殖分化、活化，上调血管内皮细胞黏附分子的表达，促使单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞与血管内皮结合，引起炎症浸润。IL-13受体主要分布在肥大细胞、白细胞亚群（嗜酸性粒细胞、单核细胞、B细胞）和结构细胞（上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞）中。IL-13与受体结合可促进炎症反应，使气道结构变化，促进免疫球蛋白（Ig）E的合成分泌，引起气道高反应性，与哮喘的发生密切相关[21]。另外，IL-13可促进杯状细胞增生，诱导黏液大量分泌[22]。IL-4和IL-13基因均位于5号染色体，均由4个外显子和3个内含子组成。IL-4基因包含大量的多态性，目前研究较多的有-589C／T、-33C／T、VNTR。 IL-13 基因多态性多见于-1111C／T、-2044G／A。 Hegab 等[23]对日本人群进行IL-4基因多态性与COPD的相关性研究，结果显示，COPD组及健康对照组IL-4-589C／T、-33C／T基因单倍型分布差异有统计学意义。Van der Pouw Kraan等[24]研究显示，荷兰籍白人中 IL-4-589C／T、-33C／T 和IL13-2044G／A多态性与COPD的发生无关，而IL-13-1111C／T多态性与COPD有关。曹霞等[25]研究显示，IL-4-589C／T、-33C／T，IL-13-1111C／T、-2044G／A 基 因多态性与 COPD的发生无关，而 VNTR多态性与COPD 有关。 汤兵等[26]发现 IL-4-589C／T多态性与COPD发病风险无关。目前关于IL-4、IL-13基因多态性与COPD的相关性研究尚无统一观点，需要进一步加大样本量并在不同种族人群中进行研究。

3 趋化因子家族

IL-8是趋化因子家族中的重要成员，主要来源于单核巨噬细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和内皮细胞，是中性粒细胞和T淋巴细胞的强效趋化因子及化学激活剂，可引起气道中性粒细胞的聚集、活化，促进炎症反应过程，同时IL-8在COPD急性炎症反应和病情进展中均发挥作用[27-28]。 岳文香等[29]研究显示 COPD急性加重期病人血清IL-8水平随疾病好转呈上升趋势，提示IL-8在COPD病程中炎性表达强。人类IL-8基因位于4q12～q21，由4个外显子和3个内含子组成，常见的基因多态性为启动子区基因-251A／T。国外有研究表明，IL-8-251A／T基因多态性与COPD遗传易感性无关[30]。国内目前针对IL-8基因多态性与COPD易感性的研究较少，可查找的文献较少，需要进一步探索。

4 IL-6家族

IL-6、IL-27是IL-6家族的重要成员。IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞生成，可促进T细胞表面IL-2受体表达，增强IL-1和TNF的生成，诱导急性炎症反应中急性期反应蛋白的合成，促进B细胞增殖、分化并产生抗体。张雄如等[31]研究发现，无论是否是细菌感染导致的COPD急性发作，其血清和痰液中IL-6水平均高于稳定期，细菌组IL-6水平高于非细菌组，表明IL-6水平在COPD急性加重期的诊断中有一定价值。Moy等[32]将COPD病人活动能力与其血清IL-6水平进行相关性研究，结果显示病人行走越多，血清IL-6水平越低，表明IL-6水平或可作为判断COPD急性期病人预后的指标。人类IL-6基因位于第7号染色体，约5 kb，其常见多态性位点有-572C／G、-174C／G。 孙丽蓉等[33]在内蒙古汉族人群中进行了IL-6基因多态性与COPD肺动脉高压的相关性研究，结果显示与健康对照组相比，COPD组IL-6基因-572C／G位点基因型频率、等位基因频率差异无统计学意义，COPD肺动脉高压组和肺动脉压正常组差异亦无统计学意义，提示-572位点基因多样性与COPD易感性无关。而郭秋野等[34]的研究表明IL-6基因-572基因位点C向G的突变可促进COPD进程中的炎症反应及气道重塑。Chaouat等[35]研究显示IL-6基因-174C／G位点多态性与COPD相关肺动脉高压有关，肺动脉压力GG型＞GC型＞CC型。国外有研究表明，IL-6基因-572C／G位点的等位基因由野生型C向突变型G发生突变后，启动子区域与转录因子的结合增强，基因表达增加，从而使细胞因子的分泌增多[36-37]。

5 IL-10家族

IL-10来源于Th2细胞，通过下调抗原提呈细胞表面MHCⅡ类分子的表达，抑制细胞介导的免疫反应，并可抑制NK细胞活性，干扰前炎症细胞因子的生成，从而发挥抗炎作用，被称为细胞因子合成抑制因子。因此，COPD病人气道炎症反应过程和气道重塑可能与IL-10水平的下调有关。黄洁媛等[38]研究表明，与肺部感染病人及健康对照人群相比，重症肺炎病人血清中IL-10水平下降。在王雷等[39]的研究中，虽然重症肺炎病人血清IL-10水平升高，但被认为是负反馈调节TNF-α的表达来抑制炎症反应，是IL-10在炎症反应中的保护作用。IL-10基因位于1号染色体上，跨越5.1 kb序列，包含5个外显子，研究较多的基因多态性位点是位于启动子区域的-1082G／A、-819C／T、-592C／A。有数据显示，IL-10基因-1082G／A位点多态性影响IL-10的表达量，与A等位基因携带者相比，G等位基因型携带者患COPD的风险升高，而在-819C／T位点，其多态性对COPD患病风险无明显作用[40]。胡瑞成等[41]在中国汉族人群中进行IL-10基因多态性与COPD易感性的研究表明，-819C／T位点多态性与COPD患病风险相关，而-1082G／A和-592C／A位点多态性则与COPD易感性无关。严重的α1抗胰蛋白酶缺乏症（AAT）是COPD明确的遗传危险因素。Demeo等[42]的研究结果显示，IL-10基因多态性可调整严重AAT人群体内的IL-10水平，在COPD发展进程中起重要修饰作用。现阶段关于IL-10基因多态性与COPD相关性的研究较少，仍需进一步研究和探讨。

6 IL-17家族

目前发现的IL-17家族成员有IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D（IL-27）、IL-17E（IL-25）和 IL-17F。IL-17是来源于Th17细胞的致炎细胞因子，可作用于T细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，使其产生IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子及细胞间黏附分子-1，募集中性粒细胞至气道，介导炎症反应，通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径参与气道重塑、核因子（NF）-κB信号通路引起气道上皮细胞分泌黏液[43-44]。有研究表明，气道及肺实质中IL-17的表达量可受吸烟影响而增加，从而进一步加重COPD病人的病情[45]。IL-17基因位于6p12，长度为4252 bp。徐丹等[46]针对新疆地区人群研究显示，IL-17F（rs12203582、rs1266828、rs7771466、rs9382084）及 IL-17A （ rs2275913、 rs3819024、 rs3819025、 rs4711998、rs8193036）基因多态性均与COPD易感性无关，但构建单体型后发现，IL-17A基因单体型CAA改变在新疆地区COPD患病风险中可能发挥良性作用。近年来，多项研究表明IL-17基因多态性与哮喘、宫颈癌、消化系统肿瘤、牙周炎、类风湿性关节炎、炎性肠病等多种疾病有关，但与COPD相关性的文献较少。

目前公认遗传因素是COPD重要的发病机制，但尚未有确定的遗传基因被证实，除IL家族以外，转化生长因子-β1、TNF-α、解整合素-金属蛋白酶33（ADAM33）、谷胱甘肽硫转移酶（GSTs）、外超氧歧化酶等的基因多态性也可能与COPD发病有关，因此COPD是一种复杂的多基因遗传病，现阶段研究结果缺乏一致性，可能与样本量、种族人群、研究方法等的不同有关。未来应在不同种族人群中进行基因多态性研究，以期为COPD病人靶向治疗提供依据。