糖尿病相关基因多态性研究进展

糖尿病（DM）是临床常见的疾病，是一种典型的由遗传因素和环境因素共同作用所导致的慢性疾病，全球发病率呈逐年上升趋势。我国流行病学调查显示，糖尿病发病率将近10%，是导致心脑血管疾病、肾功能不全的重要危险因素，严重威胁人类的健康。DM具有明显的遗传倾向，是一种复杂的多基因遗传病。近年来的研究发现，许多基因的多态性都与DM的发病机制、易感性有着密切的关系。本文就DM和几个与之相关的热点基因多态性的研究进展进行综述。

1 DM与TCF7L2基因多态性

1.1 TCF7L2基因 TCF7L2基因是到目前为止发现的能够引起DM易感性增加最显著的基因，也是目前研究最热门的基因。TCF7L2基因位于10q25.3染色体，表达产物是T细胞转录因子-4（TCF-4），该转录因子是高迁移率族（HMG）中所包含的一个转录因子[1]。Sakhneny等[2]研究认为2型糖尿病（T2DM）病人的胰岛细胞中TCF7L2的表达是非DM病人的5倍。TCF7L2基因的单核苷酸多态性（SNPs）位于基因的非编码区内，推测TCF7L2基因的变异型是通过在胰周细胞中选择性表达，影响TCF7L2在胰腺中的表达而发挥作用的。另一方面，TCF-4是一种T细胞因子／淋巴细胞增强子结合因子（TCF／LEF），TCF／LEF能够和β连环蛋白形成异二聚体，该异二聚体是Wnt信号传导途径的一个主要组成部分[3]；诱导了包括胰升血糖素原基因在内的大量的基因转录，转录后可产生三种激素，即胰升血糖素、胰升血糖素样多肽-1（GLP-1）以及GLP-2。GLP-1是一种与血糖密切相关的激素，该激素由肠道分泌的L细胞产生，能够通过抑制胰升血糖素的释放与胃排空，刺激胰岛素的分泌与合成，增强外周胰岛素的敏感性与诱导饱和度来达到降糖的目的。 Wang等[4]研究认为，TCF7L2基因通过 Wnt信号通路诱导了GPL-1在肠道的分泌，从而抑制胰升血糖素的释放，进而维持血糖的稳定。Wnt信号通路可能在DM的患病风险中发挥了显著的作用。

1.2 TCF7L2基因的多态性 对于TCF7L2基因多态性的研究近年来十分热门，从不同角度阐述了该基因与DM的发病风险、治疗等的关系。体质量指数（BMI）对DM病人的发病、治疗方法的选择、疗效都有着至关重要的影响。 Reyes-López等[5]的研究发现，TCF7L2基因rs12255372的SNP等位基因与BMI具有显著相关性，推测TCF7L2基因通过影响BMI，与 DM的发病、治疗方法的选择、治疗效果等密切相关。代谢综合征（MS）也是DM的危险因素之一。有研究发现，TCF7L2基因的rs7903146和rs7903146的SNP等位基因将MS病人患DM的风险增加了4倍[6]。妊娠糖尿病（GDM）也是公认的重要的DM的危险因素之一。Fritsche等[7]研究发现，携带 TCF7L2 基因 rs7903146的SNP等位基因者GDM易感性显著增加，但不会进一步增加有GDM病史者发展为DM的风险。Ferreira等[8]研究发现，携带TCF7L2基因的变异型者发生MS和糖尿病大血管疾病的风险下降，而发生糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等糖尿病微血管病变的风险上升。因此，在临床工作当中，可以根据TCF7L2基因的多态性将DM分为不同的类型：TCF7L2基因型为TT或CT的DM病人，他们发生糖尿病微血管并发症的风险更高，因此在治疗上应以降糖和预防糖尿病微血管并发症为主；而基因型为CC的DM病人发生糖尿病大血管并发症的风险更高，因此除了降糖以外还要降脂以预防糖尿病大血管并发症。Katsoulis等[6]发现，TCF7L2基因变异型的病人胰岛素分泌水平降低，并且对DM的易感性升高。分析原因可能是由于病人的胰岛B细胞中有活性的TCF7L2表达水平发生了变化。因此通过提高病人的胰岛B细胞中有活性的TCF7L2的表达，可能成为治疗DM的一种基因治疗方法。Chen等[9]发现，TCF7L2的变异基因和肠道分泌的GLP-1引起胰岛素的分泌降低有关，通过药物干预的方法提高肠促胰岛素的水平，可能成为治疗TCF7L2基因变异型病人胰岛素分泌降低的一种有效方法。由此可见，关于TCF7L2基因的进一步研究将有利于针对性的治疗和控制DM及其并发症。

2 DM与SLC30A8基因多态性

2.1 SLC30A8基因 SLC30A8基因是目前发现的除TCF7L2基因以外与T2DM关联最强的基因。该基因位于8号染色体上，只在胰腺的胰岛细胞内表达，主要功能是编码含有369个氨基酸的蛋白锌转运体-8（ZnT-8）。ZnT-8的主要功能是将胞浆内的锌离子转运到胰岛素分泌囊泡中，参与胰岛素结晶六聚体的形成[10]，ZnT-8在胰岛B细胞中的表达减少可降低胰岛素对高血糖的反应[11]，ZNT-8的表达增加则可降低DM的发病风险[12]。在美洲人群中的全基因组扫描已证实 SLC30A8 与 DM 高度相关[13]。 Syring 等[14]的研究认为，编码ZnT-8的SLC30A8基因多态性与人类的DM易感性显著相关。ZnT-8通过在其他组织中的低表达影响DM易感性。Phani等[15]的研究显示，印度人群中SLC30A8基因rs13266634的SNP等位基因与DM的发病有显著相关性。Wang等[16]对我国人群SLC30A8基因多态性与DM的发病风险进行了荟萃分析，发现与少数民族人群相比，中国汉族人群中SLC30A8基因rs13266634的SNP等位基因与DM的发病风险有显著相关性。由此可见，该基因与DM发病风险的联系具有种族遗传性，因此有关该基因的研究对DM易感人群具有很大意义，值得进一步研究。

2.2 SLC30A8基因的多态性 由于DM的发病存在明显的种族差异，除了生活方式的不同以外，遗传背景的不同也是一个非常重要的因素。SLC30A8基因的多态性能够影响胰岛素分泌，与空腹胰岛素分泌水平有相关性[17]。rs13266634单核苷酸的C等位基因携带者血管内糖负荷以及第一相胰岛素释放降低，在口服葡萄糖耐量（OGTT）试验中，空腹血糖明显升高，胰岛素分泌水平明显降低[18]。有研究发现，rs13266634单核苷酸的C等位基因可能与胰岛B细胞功能衰竭有关，使胰岛素的分泌减少[19]。当SLC30A8基因发生突变时，锌离子的转运能力被削弱，使锌离子和胰岛素的结合变得不稳定，胰岛细胞的功能下降，使DM的发病风险上升。目前，关于SLC30A8基因与DM发病的预防和治疗方面的作用研究尚无突破性进展，仍有待于我们进一步研究和实践。

3 DM与KCNJ11基因多态性

3.1 KCNJ11基因 KCNJ11基因位于染色体11p15.1，仅含1个外显子。它编码的内向整流钾通道蛋白（Kir6.2）与 ABCC8基因编码的磺脲类受体1（sUR1）共同组成KATP通道，参与胰岛素的分泌调控。KCNJ11基因功能性失活突变可以导致KATP通道呈关闭状态，使细胞膜持续去极化，钙离子内流增加，导致胰岛素持续大量分泌[20-21]。可见KCNJ11基因也是与DM密切相关的。

3.2 KCNJ11基因的多态性 越来越多的研究表明，KCNJ11基因的多态性在T2DM的治疗中具有重要的研究价值。有研究发现34%的DM病人有KCNJ11基因突变[22]，该基因67T＞C突变位点病人患DM的风险增加[23]，携带67T＞C突变位点的DM病人胰岛素的分泌水平与健康人群之间的差异具有统计学意义[24]。Sanchez-Ibarra等[25]对67T＞C位点与瑞格列奈的药效关系进行研究，发现携带T等位基因病人与携带C等位基因病人对于瑞格列奈治疗的有效率分别为68%和82%，这提示C等位基因携带者应用瑞格列奈的治疗效果较好。Jamaluddin等[26]研究发现KCNJ11基因rs2285676（CC基因型）的病人对二肽基肽酶-4抑制剂治疗的反应更为明显。也有研究证实磺酰脲类药物也许会成为治疗携带有KCNJ11突变位点DM病人的有效药物[27-28]。

KCNJ11基因的多态性研究较多，基因功能也相对较明确。随着药物基因组学、药效学以及KCNJ11的基因分型技术不断发展，期望能够对DM病人进行个体化用药，针对病人的个人特质设计出最佳治疗方案，达到最佳疗效，减少不良反应的发生，实现基础研究向临床应用的完美转换。

4 DM与脂联素基因多态性

4.1 脂联素基因 人类脂联素基因位于人类染色体3q27的区域，该区域存在T2DM、肥胖症、MS的易感位点，具有较高的基因多态性。因此，脂联素基因的多态性与DM的关系成为近年来的研究热点。

4.2 脂联素基因的多态性 多项研究发现，脂联素基因的多态性与T2DM的发病密切相关。但由于在不同种族中对DM患病起主导作用的基因不相同。因此，众多针对不同种族的研究中关于脂联素基因同一个SNP与T2DM的关系的结论不一致。现测得的几组脂联素基因的SNPs中显示，SNP-11426A＞G与DM的发病相关，但未发现其与血清脂联素水平及糖耐量有关联[29-30]。 Han 等[31]采用 Meta 分析评估了脂联素基因SNPs与DM的相关性，检索了16项关于SNP-11377的研究，共选取了6127例DM病人及12097例健康对照者，结果显示脂联素基因SNP-11377C＞G与T2DM的发病风险相关。

因此，脂联素基因是否为DM的易感基因，脂联素基因多态性与DM之间是否存在确切关系目前还没有明确的结论。有赖于对该基因的全部多态性进一步进行分析以证实。

5 小结

DM是一种常见的慢性疾病，致病因素包括遗传和环境等多种因素。各种因素对DM的发病、治疗及预后都有着很大的影响，遗传因素更是在DM的进展中起到了至关重要的作用。近些年来关于DM的基因多态性的研究十分热门。这些研究阐明了与DM相关的基因的结构和功能，使我们了解DM相关基因DNA序列的遗传和变异情况，而这些变异也决定着DM的发生、发展和走向。DM病人在发病机制、疾病发展、疾病预后中存在的各种差异从宏观上难以解释，临床上常忽视了遗传因素与环境因素共同作用对DM病人产生的影响。从基因水平深入的研究DM的发病、发展及治疗，与环境因素的作用相结合，通过遗传学基础深刻的认识不同DM病人患DM的各种差异的机制，可以为疾病的研究提供一个微观的思路和研究方法。