新型抗抑郁药物研究进展

普露桐 朱师禹 彭格 孙嘉妮 全柳柳 熊文碧

(1.四川大学华西临床医学院；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

20世纪50年代，抗抑郁症药物的研究开始起步，第一代抗抑郁药物也称经典抗抑郁药物，代表药物为单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitor，MAOI)和三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressant，TCA)[3]。TCA作为第一代单胺再摄取抑制剂, 不但可抑制突触前膜去甲肾上腺素(Noradrenaline，NE)和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的再摄取，且具有抗胆碱作用，适用于各类抑郁症。临床常用药有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多虑平等[4]。然而TCA的缺点是起效时间长，且有抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等；此外还具有心脏毒性，特别是对老年患者，可导致心律失常、体位性低血压、房室传导阻滞、心肌梗塞、心力衰竭等[5]。因此, TCA的使用在老年及伴有心脏病的抑郁症患者上受到限制。

80 年代末期随着神经递质假说和受体假说的提出，第二代抗抑郁药物或称新型抗抑郁药物开发并开始应用于临床，其中代表药物为选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄入抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs)。SSRIs具有对5-HT选择性高，对NE、多巴胺(Dopamine，DA)、组胺及胆碱能神经影响较小，不良反应较少，耐受性好，依从性佳的优点，适用于各种类型抑郁症[6]。然而SSRIs作为新型抗抑郁药的代表仍有起效慢、作用谱不够广、药物使用相关不良反应多[7]、与其他抗抑郁症药物相互作用强、特殊人群应用安全性差等缺点。

近年来随着对抑郁症发病机制研究的深入，出现了突破传统单胺递质系统，而特异性作用于褪黑素受体、多巴胺受体等的多类新型抗抑郁症药物。这些药物对抑郁症的治疗具有独特的优势。然而这些新型药物仍然面临靶点受体在体内分布广而带来的副作用，同时也存在较严重的不良反应，甚至造成自杀等严重后果的问题[9]。因此，对临床抗抑郁药物的研究仍需要进一步深入。

下面我们将重点介绍阿戈美拉汀和安非他酮两类新型抗抑郁药物的作用机理、安全性、临床应用特点等。

1 阿戈美拉汀

1.1 概况

随着对生物节律的认识进一步加深，发现生物节律的紊乱可能是抑郁症的致病原因之一[9]。调节生物节律为抑郁症提供一种潜在的治疗手段。阿戈美拉汀(Agomelatine)作为其中的代表药物，是2011年美国食物与药品管理局(Food and drug administration，FDA)批准的唯一关联褪黑素源神经递质激动剂，我国也于2014年正式批准该药在临床运用。与作用于单胺递质系统的传统药物相比，此型药物特异性地作用于褪黑素受体和5-羟色胺受体[10]。

1.2 药理作用

人体生物节律系统调节中枢位于视交叉，光照减少促进视交叉褪黑素分泌，后者作用于组织细胞的褪黑素受体最终达到调节生物节律的目的[11]。阿戈美拉汀通过对褪黑素受体激动作用，抑制细胞内cAMP的形成，呈剂量依赖性地抑制视交叉部位神经元的放电率，从而调节紊乱的生物节律[12]。

视交叉内还广泛分布着5-HT2c受体，该受体通过Gq蛋白偶联活化胞内磷脂酶C，调节神经元对光线传入的反应并且调节DA和NA的神经传递[13]。阿戈美拉汀增加前额叶皮质DA和NA的释放，从而发挥抗抑郁作用[14]。

1.3 临床应用

通过大量临床研究，阿戈美拉丁治疗抑郁症效果明显优于其他几种抗抑郁剂，如SSRIs和选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs)[9]，具有快速，安全、耐受性高等优点。根据欧洲抗抑郁症指南，阿戈美拉汀推荐用于治疗重性抑郁，常规起始剂量为25mg·d-1、睡前服用。对于2-4周后没有起效的患者，剂量增至50mg·d-1。此外，由于阿戈美拉汀可通过帮助恢复正常的昼夜节律而对睡眠障碍有益，因此，失眠患者可能更倾向于推荐使用阿戈美拉汀。

1.4 安全性

阿戈美拉汀在肝脏主要通过P450酶CYP1A2代谢，所以禁用于有肝病的患者和使用强效抑制肝细胞色素P450酶1A2的药物的患者。据研究表明，阿戈美拉汀有肝毒性风险，活动性肝病患者应慎用。

试件的混凝土强度等级从C25 至C45的极限承载力逐渐提高，提高值为1 kN、6 kN、21 kN和11 kN，当C40到C45时，柱子的极限承载力提高幅度有所下降。

阿戈美拉汀常见副作用为头晕、恶心失眠、感觉异常、镇静、视力模糊[7]等。然而，就抗抑郁症药物引起患者性功能障碍以及青少年使用药物后增加自杀风险而言，在当前仅有的少量数据中，与一线抗抑郁剂比较可认为阿戈美拉汀不影响性功能[7,14-15]。而对于青少年自杀的情况，分析认为自杀的风险与抗抑郁剂使用存在着强烈的年龄依赖关系，不足25岁的成年人与儿童和青少年的自杀率十分接近，而不同种类的抑郁药差异性不显著[15]。

2 安非他酮

多巴胺作为中枢神经系统重要神经递质在中枢神经系统中发挥重要作用，并参与调节抑郁症的发生发展。安非他酮可以通过抑制DA的突触前再摄取过程，调节突触间DA浓度，从而改善抑郁症症状，是新型抗抑郁症药物的代表[16]。

2.1 药理作用

安非他酮是一类胺基酮类化合物，结构上与苯丙胺相关，在各种抗抑郁药中具有独特的化学结构。其抗抑郁机制主要是通过安非他酮本身及其主要代谢产物抑制DA和NA的突触前再摄取，其中阻断DA的回收的作用较强，从而增加DA能传导，发挥抗抑郁作用。基于其作用位点，一些权威机构将该药归类为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[17]。

2.2 临床应用

主要用于治疗抑郁症，尤其是治疗伴有疲劳的抑郁症效果好，对双相抑郁、季节性抑郁有很好的效果，另外抗疲劳治疗的效果非常好[18]。有研究已证实,其抗胆碱和心血管作用比三环类抗抑郁药弱。因为其较少的认知障碍、抗胆碱、镇静、直立性低血压等不良反应, 在临床上可作为三环类抗抑郁药的替代品[19]。其使用剂量根据药物剂型不同有所差异，速释型通常以100 mg为起始剂量，一日2次；持释型150 mg起始，一日1次。

2.3 安全性

应用安非他酮时可能出现癫痫发作，其发生率似乎与剂量相关。对于神经性贪食或神经性厌食的患者癫痫发作问题尤为严重，因而安非他酮禁用于这些患者。安非他酮使用时的禁忌证还包括过去2周使用过MAOI，以及突然停用酒精、苯二氮卓类或其他镇静药物[20]。使用安非他酮的患者还可出现口干、恶心、失眠、头晕、焦虑、消化不良、鼻窦炎、震颤等不良反应[21]。安非他酮发生性功能障碍风险较低，使用安全性更高。此外，安非他酮停药不引起显著的戒断症状。

3 认知功能缓解成为抗抑郁新目标

大量研究证实，抑郁症患者表现出在多个领域的显著认知损害。尤其是注意力、记忆、精神运动速度和执行功能上[22]。然而，在使用传统一线抗抑郁药物治疗时，存在相当大比例的患者即使情感症状得到完全缓解，而执行功能和注意力方面的障碍仍会持续下降。因此，认知功能障碍可作为抑郁症症状残留的表现在缓解期持续存在，主要表现为疲劳、嗜睡和执行功能障碍等[23]。对于重症抑郁患者，持续的认知障碍阻止了患者的完全康复，并且在抑郁症缓解期严重影响生活质量。因而有学者提出抗抑郁治疗时可以考虑从功能方面改善相关症状缓解抑郁症出发，将实现“认知缓解功能改善”作为一种适宜的抑郁症治疗新目标[24]。

近来很多研究开始开发或再利用各种药物作为抑郁症的认知增强剂，发现一些药物可能具有改善抑郁症患者认知的潜能。初步有证据表明促红细胞生成素可以减轻抑郁症患者的认知功能障碍，其他几种新型试剂包括米诺环素、胰岛素、降糖药，血管紧张素转换酶抑制剂、腺苷蛋氨酸、乙酰左旋肉碱、硫辛酸、ω-3脂肪酸等均有望作为认知增强剂用于抑郁症的治疗[25]。但是，这些研究仍具有很大的局限性，以上任何一种药物对于抑郁症的认知改善都不是其主要结果，且缺乏具体有力证据证明认知功能改善是否为直接作用，他们的功效能否推广到所有抑郁症患者也不可而知。

目前对于抑郁症认知增强剂的研究仍然处于初步阶段，但这些研究为抑郁症的治疗提供了新的思路，认知增强剂可能的作用途径研究也为新的药物开发提供了依据。所以，以改善认知功能作为抗抑郁治疗的新靶点有很大的意义。

4 结语与展望

抑郁症近年的患病率不断上升，疾病本身对患者及家属带来深重苦难。心理治疗对于中、重度抑郁症患者疗效并不理想，而一代、二代抗抑郁药物因其局限性，在临床上的使用受到限制。近年来选择作用于褪黑素受体、多巴胺受体药物，如阿戈美拉汀、安非他酮等逐渐展现出其在抗抑郁症治疗方面的优势。

阿戈美拉汀以调节生物节律作为基础，用于重度抑郁的治疗，尤其适用于并发失眠的患者。因肝内代谢，肝病患者不适用。安非他酮通过改善中枢多巴胺能神经传导，可替代三环类抗抑郁药用于抑郁症治疗，禁于癫痫患者使用。此外，除在传统代谢途径中探寻抑郁症治疗新药物外，以改善认知损害的功能药物相关研究也正在进行。我们期待未来这些药物能够真正应用到治疗抑郁症的临床实践中。