影像组学的临床应用与进展

黄 冠，蒲 红△，尹芳艳，李小雪，朱 浩

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610072；2.四川省医学科学院·四川省人民医院放射科，四川 成都 610072；3.四川省都江堰市医疗中心放射科，四川 成都 610072)

随着医疗信息现代化建设的快速发展，医疗数据呈指数增长，各种图像分析、模式识别工具也快速增加，因此促进了影像组学提出与发展。影像组学这一概念，最开始由Lambin[1]提出，是指通过先进的计算机技术，把医学图像转化为可量化的数据，并随后结合临床和病理分析这些数据，最后将所得结果用于指导临床。影像组学提取图像的一阶、二阶、高阶统计特征和纹理特征，分析纹理特征背后所代表的临床的意义，与传统的基于疾病形态结构变化的影像研究形成鲜明对比。本文主要基于影像组学的工作流程及临床应用综述其研究进展。

1 影像组学工作流程

影像组学的工作流程主要包括以下4个步骤[2]：①图像的获取：影像组学的图像大多来源于电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET-CT)和超声，其中CT图像因其格式标准，容易获取，因此在研究中最常采用。②图像分割：图像分割主要有三种方式，即手动、自动、半自动，其中手动分割是金标准。③特征提取：提取的影像学特征主要包括三类，形态学特征、统计学特征和纹理特征，通过特定的软件如MATLAB、MAZDA、A.K等，也可通过研究人员自己编程提取图像特征。④模型建立：通过筛选特征后，结合临床数据建立诊断、鉴别诊断、疗效评价、生存分析等模型，以用于指导临床决策。

2 影像组学的临床应用

在过去十年中，关于“影像组学”的研究明显增加，尤其是最近两年，每年的文章呈倍数增长。影像组学多用于实体肿瘤的研究，在描述肿瘤的生物学特征、肿瘤的诊断、疗效的监测及预后取得了一些初步成果。虽然将这些成果应用于临床还有很长一段路要走，但在人工智能迅速发展的今天其应用前景具有很大潜力。

2.1影像组学与肿瘤基因表型及分子标记物肿瘤的发生常与相关的遗传物质发生改变有关，这些改变通常会对编码的蛋白质或一些大小分子表达产物产生不同影响，影像组学通常认为，这些微观的改变必将引起影像图像的纹理特征发生变化。肾细胞癌是成人肾脏疾病中常见的一种肿瘤疾病，15%的肾细胞癌发生被认为是和BRCA1相关蛋白1基因(BAP1)改变有关，并且与肿瘤分级和预后不良相关[3]。Ghosh等[3]通过对78例已证实BAP1基因突变阳性的肾细胞癌患者进行研究，评估图像纹理特征与基因突变的相关性，结果表明，影像组学的方法对预测BAP1基因的突变发现具有很高的敏感性和特异性。Yip等[4]研究非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变的关系，评估了66个放射学特征，结果表明，大部分特征(n = 56，85%)能预测EGFR突变(AUC≥0.61)。在乳腺肿瘤方面，Antunovic等[5]对43例首次诊断为乳腺癌的患者进行回顾性研究，采用单因子分子，层次聚类分析和Fisher检验，结果显示，影像特征与表达管腔上皮A型(luminal A)-、管腔上皮B型(luminal B)-/HER2-和luminal B+/HER2+的乳腺癌组织之间有显著关系。Li等[6]研究乳腺磁共振成像特征与MammaPrint，Oncotype DX和PAM50多基因检测之间的关系，以影像组学乳腺癌复发风险中的作用，结果显示了良好的预测能力。Panth等[7]在NMRI-nu小鼠注射HCT116多西四环素，诱导GADD34细胞在侧腹生长为异种移植物，分别在40 kVp和80 kVp不同的CT成像条件得到的图像上进行影像组学分析，表明基因诱导的GADD34过表达的分子特征能转化为具体的影像组学特征。

在分子标记物方面。肿瘤血管是肿瘤生长，增殖，转移以及预后的必要条件，Yin等[8]发现，肾透明细胞癌放射学特征与肿瘤微血管密度和VEGF之间有显著相关性。肿瘤的代谢体积(metabolic tumor volumes，MTVs)通常与N-乙酰天冬氨酸(n-acetyl aspartate，NAA)和胆碱(choline，Cho)的异常水平相关，Lopez等[9]提取17个多形性胶质母细胞瘤患者5类共816个MRI纹理特征，去除冗余特征后，采用相关分析结果发现肿瘤代谢体积与NAA水平密切相关，然而与Cho相关的成像特征较少。Zhu等[10]发现乳腺癌的MRI图像特征与DNA突变，miRNA表达，蛋白表达，基因通路表达和拷贝数变异等相关。

2.2影像组学与疾病的诊断、鉴别诊断及病理分型

从20世纪80年代开始，计算机辅助诊断系统就被用来帮助影像科医生检测病变及诊断疾病，随着影像组学的提出和发展，高通量数据的挖掘分析必将更进一步提高影像诊断准确性。Tsujikawa等[11]通过对83例不同亚型宫颈癌18F-FDG PET/CT图像特征进行分析，提取18个PET特征经过分类建模以后，结果显示灰度共生矩阵中相关性能很好区分鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌。Huang等[12]通过比较影像组学的方法和人工方法对肺部小结节的检测，表明影像组学的方法能明显降低肺癌筛查小结节的假阳性率，对早期肺癌检测受试者工作特征曲线下的面积(the Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUC)达到91%，人工为88%。Parekh等[13]也提取多参数MRI图像特征，对乳腺结节进行良恶性检测。van den Burg等[14]利用影像组学方法分析24例梅尼埃病患者和29例特发性不对称感音神经性听力损失患者内耳迷路高分辨率T2加权MRI图像特征，两组纹理分析差异具有统计学意义，初步探索了利用影像组学方法对梅尼埃病诊断的可行性。Khalvati等[15]表示基于放射组学方法，通过利用多参数MRI成像数据能实现早期前列腺癌的自动检测。Ma等[16]回顾性分析40例Borrmann IV型胃癌患者和30例原发性胃淋巴瘤患者门静脉期CT图像485个影像组学特征，结果显示放射组学特征区分Borrmann IV型胃癌和原发性胃淋巴瘤具有很高准确性。自闭症是一类神经功能异常的疾病，然而在常规头部影像图像上很难发现异常，Chaddad等[17]通过分析不同年龄段自闭症患者磁共振T1图像，采用支持向量机和随机森林法对影像特征分类后，结果显示来自海马的特征有作为自闭症诊断的生物学标志潜力。

在病理分型方面，Yuan等[18]比较传统体积分析法和影像组学法对肺腺癌的分型的准确性，结果显示，从浸润性腺癌中分离出原位腺癌和微浸润性腺癌，影像组学方法表现出更好的诊断准确性，AUC达到80.5%，而传统体积分析法只有69.5%。Hwan-ho Cho等[19]从磁共振T1、T2、FLAIR及T1增强图像上提取脑胶质瘤的直方图、形状和灰度共生矩阵影像组学特征量化胶质瘤病理分级，结果显示AUC达到88%，准确率89%，灵敏度88%，特异性90%。Wu等[20]利用单因素分析和多因素分析预测肺癌组织学亚型(腺癌和鳞癌)，从350例患者CT图像中提取440个放射组学特征，结果表明放射学特征与肺肿瘤组织学分型显著相关，AUC达到72%，显示了放射组学在组织分型上的巨大潜力。Bae等[21]从80例患者肺腺癌中提取术前CT和PET图像特征，采用影像组学方法对肿瘤结节进行分级，表明来自影像的部分特征可以帮助预测肺腺癌的病理侵袭性。Zhang等[22]采集61例膀胱癌患者扩散加权成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)和相应的从表观扩散系数(Apparent Diffusion Coefficient，ADC)数据，每个感兴趣区体积内提取102个特征，筛选出47个特征，采用支持向量机进行膀胱肿瘤分级，结果显示DWI和ADC图像的纹理特征，特别是ADC图的灰度共生矩阵特征，可以反映低级别和高级别膀胱癌的差异。

2.3影像组学与疗效监测和临床决策影像组学基于其大通量的数据特征，能早期发现治疗过程中基于病情变化而改变的纹理特征，在监测疗效的同时机动地优化治疗方案。Zhang等[23]研究磁共振成像的放射学特征对于预测晚期鼻咽癌(nasopharynx cancer，NPC)患者进展的潜力，从118例晚期鼻咽癌患者中提取970个初始特征，采用LASSO降维以后，选择11个个特征进一步分析，结果确定了8个特征与晚期鼻咽癌的进展显著相关，对晚期鼻咽癌的预治疗方案选择有重要意义。Zhou等[24]收集215例肝细胞癌患者术前动脉期和门脉期图像，从300个候选特征中选择了21个特征来构建一个预测肝细胞癌早期复发的模型，比较临床分析方法，显示影像组学能较准确预测肝细胞癌早期复发，AUC为83%，而临床分析方法AUC为78%。Mattonen等[25]比较影像组学和影像医师对早期肺癌患者接受立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiation therapy，SABR)后局部复发的判断情况，结果表明，放射组学对监测与局部复发有关的早期变化准确率明显高于医师组，这将有助于临床医师早期制定对SABR放疗后局部复发患者治疗方案。Coroller等[26]研究基于肿瘤新辅助放化疗前后CT纹理特征分析，预测晚期非小细胞肺癌治疗后反应，7个特征可预测治疗后病变总残余(AUC> 0.6，P< 0.05)，1个特征可用于预测临床完全缓解(AUC = 0.63，p值= 0.01)。肺癌患者在接受立体定向消融放疗后很容易出现放射性肺损伤，在随访中很难与肿瘤复发相区分，Cunliffe等[27]回顾性分析106例接受食管癌放疗患者胸部CT影像数据对放射性肺炎识别能力，结果显示，CT特征的变化和放射性肺炎发生有密切关系。Mattonen[25]和Anthony[28]等也同样运用影像组学的方法成功预测肿瘤患者放疗后放射性肺炎发生。Folkert等[29]回顾性研究174例III-IV期口咽癌患者治疗前后18-FDG-PET扫描图像，预测肿瘤局部消退和远处转移。Vallières等[30]联合运用FDG-PET和MR图像，提取六种不同类型的纹理特征评估51例软组织肉瘤患者肺转移风险，单因素分析显示各向同性体素大小对预测结果影响最大，在多因素分析中，融合PET和MR图像提取的纹理特征在肺转移预估方面显着优于某一种扫描图像的纹理特征。Zhou等[31]从348例肺癌患者术前CT图像中提取485个放射学特征，降维后选择4个放射学特征和3个临床特征，使用支持向量机来评估每个特征的预测能力，AUC可大于89%，表示治疗前CT图像的放射学特征可作为远处转移的预测因子。头颈癌放疗患者经常会出现长期口干和/或腮腺萎缩，如果在治疗的早期阶段能及时预测症状的发生，则可以对有风险的患者调整相适应性的治疗计划，Pota等[32]使用影像组学的方法，提取头颈癌放疗患者治疗早期和治疗中期CT图像特征，结果表示基于影像组学的特征可以作为放疗后长期口干和/或腮腺萎缩的预测因子。

2.4影像组学与疾病预后一种疾病除了其病因、病理、临床表现、治疗方案等之外，疾病的近期和远期恢复或进展的程度也很重要。同一种疾病，由于患者的年龄、体质、合并的疾病、接受治疗的早晚等诸多因素不同，即使接受了同样的治疗，预后也有很大的差异，而影像组学认为影响疾病的各种预后因素能通过图像纹理特征表现出来。Shen等[33]比较非小细胞肺癌CT图像的二维和三维放射学数据差异，从588例非小细胞癌患者中选择1014个影像学特征(507个2D特征和507个3D特征)，分别建立2D和3D特征COX回归模型，发现二维和三维CT特征对非小细胞肺癌预后均有一定的预测作用，但二维特征实验中表现更好。Huang等[34]表示影像组学不仅能预测非小细胞肺癌(I-II期)患者无病生存率，且对于疾病的分期准确性高于传统分期系统。Bogowicz等[35]研究基于CT定量图像特征和放疗后头颈部磷状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)局部控制情况、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)水平关系，建立COX回归模型，发现HNSCC密度不均一性与放化疗后的局部控制和HPV状态有关(CI等于0.75，AUC等于0.85)。Bogowicz等[36]的另一个实验比较基于CT数据和18F-FDG PET数据使用影像组学的方法对HNSCC放化疗预后的预测能力，从121例HNSCC患者原发肿瘤区域提取增强CT和18F-FDG PET图像影像学特征，使用主成分分析法去除冗余特征，建立多变量Cox回归分类模型，表示两种数据都能对预后做出相对准确预测，但CT图像特征高估了预后不良组中的肿瘤局部控制情况(预测值为68%，实际值为56%)。Ouyang等[37]提取MRI特征预测晚期头颈癌预后，认为影像组学特征是一种有效的非侵入性的预后生物学标志。同样Ou等[38]也用影像组学方法预测了HNSCC患者总体生存率以及无进展生存期。Paul等[39]采用随机森林遗传算法提取65名晚期食管癌放化疗前PET图像数据，预测治疗反应及3年存活率。Gnep等[40]研究MRI图像纹理特征与前列腺癌放疗后复发之间的关系，从T2加权和ADC图像中提取了140个图像特征，包括一阶统计学特征、梯度特征、二阶纹理特征，建立Cox回归分析模型和采用随机生存森林法来评估MRI特征与治疗后复发之间的关系，并评估Gleason评分与MRI特征之间的相关性，结果显示，T2加权的Haralick特征与前列腺癌放疗后的复发密切相关。

3 总结

影像组学有很大的临床应用潜力，能够充分挖掘和分析不同疾病特异性影像特征，给临床提供量化和监测疾病的非侵入性工具，提高疾病的早期诊断准确性，实现早期干预、提高患者生存质量。其大部分的工作流程都是在电脑上完成的，成本低廉，易于被患者接受，且能实现对患者图像个体化分析。影像组学的发展才短短数十年，已取得非常可观的成果，然而其分析技术主要依赖于计算机的发展，每一步工作流程中都存在着或大或小的不足，因此，影像组学应用于临床还面临着巨大的挑战。但这些并不能否认影像组学成为更好的临床决策工具的潜质，其快速、低成本、可重复及非侵入性等优点必将对影像学和临床的发展产生巨大革新。