子宫及双侧输卵管切除对卵巢储备功能的影响

周亚宇，肖 琳*

（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆 404100）

1 卵巢功能

卵巢是维持女性生殖和内分泌功能的重要器官。卵巢储备功能（以下简称卵巢功能）是指卵巢始基卵泡内可募集卵泡的质量和数量。卵巢功能受年龄，种族，吸烟，生育史、放化疗及卵巢手术史等因素影响。在临床，通常使用三种手段评估卵巢储备功能：基础卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH），窦卵泡计数（Antral Follicle Countt,AFC）,抗苗勒管激素（Anti-Mullerian Hormone AMH）。

①卵泡刺激素（FSH）:FSH是由垂体前叶嗜碱性细胞分泌额糖蛋白激素，其功能是促进卵泡发育。基础FSH在月经周期的第三天检测，用于临床多年，是目前临床使用最广泛的使用的手段。基础FSH升高表示卵巢储备功能的减退，结合检测黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平可增加其敏感性。但是FSH的检测受月经周期的限制，且月经周期间的变化大。

②窦卵泡计数（AFC）：窦卵泡计数能间接反映休眠卵泡池与剩余卵泡的水平，进而预测卵巢储备。窦卵泡是成熟卵泡的前期，测量应在卵泡早期进行，一般是在月经周期的第三天，或是月经前的3-4天，测定直径为2-8 mm的基础卵泡。当基础卵泡小于5-7个时，提示卵巢储备功能减退。但是AFC的测定具有较大的主观性，个体肥胖程度，超声医师的专业水平，设备的条件等对AFC的检测具有较大的影响。

③抗苗勒管激素（AMH）:是糖蛋白分化因子中转化生长因子TGF-β家族成员，AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌，AMH是抑制静止卵泡的募集和早期生长卵泡发育的重要因子之一。AMH水平并不取决于周期的哪一天。它的浓度随着年龄的增长而下降，这使得它成为一个非常好的卵巢功能的血清学标志[4]。

2 全子宫以及次全子宫切除对卵巢功能的影响

子宫切除似乎可降低卵巢功能，使得尽管保留了卵巢仍出现提前绝经。 Patricia G.等在2011年的一项前瞻性队列研究纳入了860余例女性，结果发现接受了子宫切除术的女性发生卵巢功能降低(定义为促卵泡激素≥40 U/L)的风险是具有完整子宫女性的近2倍。虽然有一侧卵巢切除女性(校正HR 2.9)的卵巢功能降低风险大于双侧卵巢均保留的女性(HR 1.7)，但两组患者的卵巢功能均显著降低[5]。对上述研究进行的一项计划性二次分析检测了子宫切除术后1年时的抗苗勒管激素 AMH水平，结果发现尽管两组患者的基线AMH水平相近，但与对照组女性相比，切除子宫组女性的总AMH水平下降23%，AMH水平下降的中位百分数更大，以及AMH不可检测的患者比例更高。该研究表明，早期卵巢功能衰竭的风险增加是绝经前子宫切除术的一个可能结果[6]。另一项前瞻性研究纳入了500余例女性，对这些女性随访5年后发现，接受子宫切除术女性的绝经(定义为促卵泡激素≥40U/L)时间比未接受子宫切除术的对照组女性提前近4年[7]。

目前，对于子宫切除影响卵巢储备的机制存在以下两种假设：1.子宫内膜不仅是激素作用的靶器官，也是参与激素分泌的重要器官，子宫内膜分泌的具有生理功能的物质如激素、酶类，功能蛋白、肽类以及细胞因子。生长因子在子宫内膜的基因层面影响子宫内膜的生长分化。其中研究较多的是胰岛素样生长因子系统（IGFs），子宫内膜上的IGFs和IGFs受体及其结合蛋白主要来源于子宫内膜局部分泌，他们共同组成了子宫内膜上胰岛素样生长因子的自分泌和旁分泌系统，胰岛素样生长因子是颗粒细胞的生长因子之一，在缺乏生长因子的情况下，颗粒细胞内内源性凋亡通路被激活，导致卵泡闭锁。在育龄期切除子宫将加速卵泡的丧失[8-9]。

2.另一假设是子宫切除后卵巢功能衰竭卵巢血供受影响。卵巢的血供来源于卵巢动脉和子宫动脉卵巢支，两条血管吻合以及血液供应可大致分为以下四种类型[10]：I型:子宫动脉卵巢支与卵巢动脉主干在卵巢门附近吻合，二支动脉几乎以同等的血液供应给卵巢，占72.5%；II型：子宫动脉卵巢支与卵巢动脉各分成两支形成袢状，二支动脉也几乎以同等的血液供应该卵巢, 占13.7%；III型：子宫动脉卵巢支与卵巢动脉的一个小侧支吻合，卵巢主要由子宫动脉供给血液，占10%；IV型：卵巢动脉在输卵管子宫端与子宫动脉直接吻合，卵巢主要由卵巢动脉供给血液，占3.8%。子宫切除后子宫动脉被切断，同时切断了子宫动脉卵巢支，导致卵巢血供受到影响。这一假设被大多数但不是全部的研究所证明。Wang X[11]等研究经腹子宫切除术（62例）与腹腔镜下子宫切除术（62例）证实了术后一个月卵巢动脉的PI、RI、Vmin、Vmax及多普勒超声观察到的其他血供指标均降低。Singha A 等[12]则发现子宫切除术后2.5年卵巢血流的阻力指数（RI）、血管搏动指数（PI）与对照组相比无明显差异，但是同时期血清学标志AMH提示卵巢功能明显降低，且实验观察到子宫切除后卵巢的总体积减少，这可能是由于当子宫动脉的卵巢分支被手术阻断时，短时间内侧支循环尚未代偿这种血流变化，经过一段时间的侧支循环的建立，卵巢动脉血供似乎正常但子宫切除术不可避免地会减少对卵巢的供血总量，使得即使血流信号尚未发生改变，但卵巢总体积减少，卵巢功能减退。

子宫切除应用于良性疾病可分为全子宫切除术(Total Laparoscopic Hysterectomy,TLH)和次全子宫切除术(Laparoscopic Supracervical Hysterectomy,TSH)。由于宫颈癌的高发病率，在选择手术方式时需将残端宫颈癌纳入选择标准。大量研究[13-15]提示：次全子宫切除术在盆底组织的保护有良性意义，但在次全子宫切除术后发生残端宫颈癌的风险不容忽视。大多数试验更着重研究全子宫切除对于卵巢功能的影响，较少研究全子宫切除与次全子宫切除对卵巢功能影响的区别。Hua Yuan等[16]研究发现术后1个月及术后4个月TLH组血清AMH水平下降明显高于TSH组。这可能是由于保留宫颈，保留了宫颈及周围盆底组织，保护了盆底环境，卵巢功能得到相对保护。但是此类研究较少，且这项研究实验对象较少，随访时间短，两种子宫切除对卵巢功能的长期影响是否有差异仍需进一步研究讨论。

3 预防性切除双侧输卵管对卵巢功能的影响

2012年，美国肿瘤协会对全球妇女癌症统计，卵巢癌约占全球癌症的4%女性的发病率和死亡率，第七大常见癌症和第八大致癌原因。据统计，2012年全球因卵巢癌死亡约238700例，死亡151900例。发病率最高的是北部和东部欧洲，以及同地区加美拉尼西亚最高死亡率[17]。浆液性癌是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma, EOC)最常见的组织学亚型，分为高级别卵巢浆液性癌（high-grade serous ovarian carcinoma ,HGSC）和低级别浆液性癌（Lowgrade serous ovarian carcinoma ，LSGC）。HGSC的致死性远远高于LSGC[18]。且由于卵巢癌症状的非特异性，多数卵巢癌确诊时已是晚期，预后不佳。既往研究表明超过80%的HGSC合并TP53突变，而TP53突变 衍生而来的p53标志物，接近浆液性输卵管癌（Serous tubal intra-epithelial carcinoma,STIC）病灶。越来越多的证据表明STIC和HGSC之间存在病理学关联[3]。Yoon等[19]研究比较了3509例行双侧输卵管切除的女性与56655702例未行输卵管切除的女性，双侧输卵管切除的女性患卵巢癌比例降低了49%。国际专业的妇科委员会已发表声明支持在妇科良性疾病手术或腹腔内手术的同时预防性切除输卵管。2014年皇家学院产科医师学会（RCOG）[20]:无BRCA突变高风险切完成计划生育的女性，在进行妇科良性手术或腹腔内手术时应考虑双侧输卵管切除术。2015年美国妇产科学会ACOG[21]:患EOC平均风险女性行保留卵巢的子宫切除术时，应考虑双侧输卵管切除术。这些协会认为双侧输卵管切除术在预防卵巢癌方面具有潜在收益，且手术并发症少。2018年韩国妇产科学会声明[22]：双侧输卵管切除术降低女性卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌平均风险。Morelli等[23]回顾性研究表明，在子宫切除术中预防切除双侧输卵管，术后AMH、 FSH 、AFC、 平均卵巢直径以及收缩期峰值速度无明显差异。这表明，在因良性疾病性子宫切除术时预防性切除双侧输卵管并不会额外增加卵巢功能的破坏。Ganer Herman H等[24]研究表明，因双侧输卵管切除节育术及输卵管积水切除双侧输卵管未影响卵巢功能，但切除双侧输卵管后卵巢的血供仍会相对减少，卵巢贮备功能的长期影响尚存争议。但是，目前大多数研究仅观察术后短期对卵巢功能的影响，并未随访长期卵巢功能的变化。

综上所述，子宫切除对卵巢功能可能造成一定的影响，尚需进一步随访及研究证实。此外，对患有良性子宫疾病的育龄期女性，采用全子宫切除术或次全子宫切除术联合双侧输卵管切除术可有效治疗疾病本省且可达到降低卵巢癌风险的目的。但应将子宫切除对卵巢功能可能会造成的影响纳入考虑，因此，在治疗疾病的过程中应该严格把握手术指征，评估利弊，告知相关风险。