缺血性脑白质病变的神经影像学及病理学研究进展

窦海彤，和梅，李欣

引言

随着影像学的发展，缺血性脑白质病变（white matter ischemic lesions，WMIL）的发现率不断提高。国外研究显示，65岁以上老年人群中其发生率＞92%[1]。慢性全脑低灌注导致弥漫性脑白质损伤，致使额-皮质下及皮质-皮质神经传导通路的破坏[2]，与不同程度的认知障碍、感觉异常、生活行为能力改变、人格与情感改变、步态紊乱密切相关，并增加了患痴呆、残疾和死亡的风险[3,4]。本文主要关注在慢性脑小血管低灌注背景下，脑白质损伤的各种神经影像学及神经病理学改变，更深入了解WMIL发病机制，为临床干预WMIL提供理论依据。

1 WMIL的神经影像学

1.1 脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）

WMIL在影像学上表现为LA，LA最初用于描述计算机断层扫描中的白质信号减弱表示脑白质的弥散改变，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在脑室旁及皮质下白质区呈斑片状或弥漫性融合的边缘模糊月晕影，MRI T1加权像呈等或低信号，MRI T2加权像及FLAIR呈高信号[5]。LA的发病原因包括缺血、中毒、遗传、感染、代谢性疾病、肿瘤、创伤和脑积水等。神经影像研究证据表明，LA主要与脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）的发生相关[6,7]。一项基于65～75岁的人群的1805例随机样本的神经影像学研究显示，92%的样本有不同程度脑白质病变，且患病率随年龄的增长而增加[1]，女性的病变程度往往高于男性[8]，在有心脑血管发病危险因素及相关脑血管疾病的患者中更为广泛。

LA也与全脑性的认知功能、执行功能和反应速度减退的加速进展有关[9,10]。根据LA不同部位将其分为脑室旁白质病变（periventricular white matter lesions，PWML）和深部白质病变（deep white matter lesions，DWML）。Duering 等[11]研究认为，与DWML相比，PWML的执行功能障碍及反应、计算能力的减退更为显著。在老年卒中患者中，额叶的LA体积与认知能力、反应速度减退显著相关，而颞叶LA的体积与记忆障碍相关[12]。与这些研究类似，Kee Hyung等[13]同样认为，PWML和DWML与认知、精神症状、日常活动有不同关联。但对于不同WMIL亚区域是否对认知功能有不同方面的影响，仍然缺乏可靠的数据。

1.2 WMIL的神经影像学评分

对WMIL的严重程度评估，常采用MRI视觉评定量表，而不同的评定量表对WMIL的评定标准各异，尚无国际公认评价标准。目前临床上常用的视觉评定量表包括改良Scheltens量表、Fazekas量表、Ylikoski量表、Manolio量表等。国内研究学者[14]最近的研究，采用以上4种评分量表对认知障碍的WMIL患者进行研究分析，结果显示：以上4个量表不仅具有良好的相关性及信度，而且均与认知障碍具有相关性，其中Fazekas量表最为便捷，信度效度较好，适合临床推广使用，改良Scheltens量表对于WMIL病变严重程度评估较为准确，适合临床远期观察。Yueniwati等[15]同样证实，Fazekas量表与蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）具有显著的负相关性，对头颅MRI的Fazekas量表评估可以预测认知功能下降，从而进行早期干预，以预防痴呆的发生。

1.3 WMIL的磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究进展

DTI目前被广泛用于检查在体脑白质损伤[16,17]。DTI利用水扩散的测量方法来监测白质区微结构的变化。DTI特征参数包括分数各向异性和平均扩散率，与传统MRI相比，DTI能够提供更加详细的认知功能受损形态学信息。DTI参数显示的大脑白质神经纤维（不包括皮质下弓形纤维）内部的微结构的改变，与执行功能、工作记忆和反应速度等额叶相关的认知功能减退密切相关。通过使用概率性脑白质病变图谱中的病变症状映射数据和信息，发现丘脑前辐射可能是决定处理速度的主要解剖结构[18]。这些结果支持了额叶-皮质下通路破坏在CSVD和血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）发生中的重要作用[2,10,18]。此外，磁共振波谱的平行研究表明，神经元标志物N-乙酰天冬氨酸-肌酸与各向异性分数呈正相关，而与平均扩散率呈负相关。一项最近的Meta分析得出了相同的显微结构异常结果，发生LA的区域内整体脑血流量偏低[19]。

2 WMIL的病理学变化

WMIL的基础病理变化通常包括微血管病变、髓鞘脱失、轴突异常、胶质细胞损伤及增生活化及血脑屏障破坏，这些病理学改变主要由于为白质中神经纤维和细胞结构提供营养支持的穿通动脉或髓质末端动脉延伸的毛细血管网长期慢性低灌注造成[20-22]。

2.1 微血管病变

在长期慢性低灌注状态下，脑白质区的血管变化在VCI中最为突出[21]。Ihara等[23]研究表明，额叶的髓质动脉特别容易发生血液动力学紊乱，导致更严重的脑白质损伤。脑血管动脉粥样硬化和髓质动脉与穿通动脉的血管平滑肌细胞的节段性损伤，影响了终末动脉中的血供，并通过造成低氧环境影响深部脑白质的血液灌注[24]。在脑白质缺血缺氧环境下，可诱导小胶质细胞缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible fator-1α，HIF-1α）和缺氧诱导因子-2α（hypoxia inducible fator-2α，HIF-2α）表达上调，以及关键缺氧调节蛋白如基质金属蛋白酶-7（（matrix metalloproteinases-7，MMP-7）和脑红蛋白的诱导[25]。这些观察结果与血管收缩剂内皮素-I的浓度升高一致，反映了脑白质低灌注的异常调节[26]。

脑白质内的微血管网络虽然密度较低，但与皮质中的微血管网络一样脆弱。正如细胞间粘附分子相对于基底膜胶原蛋白IV的表达增加所示，毛细血管内皮被激活[25]。这种激活通常伴随着小胶质细胞的增生，从而会释放蛋白酶和自由基，促进细胞外基质中的成分受到进一步的损害[27]。同在皮质中小动脉和毛细管内基底膜增厚并经历内膜增厚的过程相同，在深部脑白质中的微血管网也可能在弯曲、盘绕和扭结方面呈现出严重的变形状态，这些变化与LA同时发生[28]。然而，目前还不清楚微血管变化所导致的弥漫性白质损伤在什么阈值点会影响人的认知功能。

2.2 少突胶质细胞功能障碍与髓鞘脱失

少突胶质细胞的质膜包裹在轴突周围，形成了保护性髓鞘，髓鞘对神经细胞的功能及完整性至关重要[29]。髓鞘由内源性少突胶质细胞信号和外源性信号（来自星形胶质细胞和非胶质白质细胞以及细胞外基质成分）之间的相互作用紧密调节[30,31]。这些信号诱导少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）分化，在受体轴突周围产生致密髓鞘，这些调节机制对于脑白质的许多调节和修复环节是非常重要的[32]。4种常见的髓鞘相关蛋白包括髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、髓鞘 碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和蛋白脂质蛋白（proteolipid protein，PLP），其中MAG对缺血高度敏感，仅在从少突胶质细胞体中主动去除时表达，MBP和PLP在髓鞘中表达，且MBP与白质损伤直接相关。

二元分析显示，额叶白质髓鞘指数降低（脱髓鞘严重程度增加）与简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）和MoCA得分、执行功能下降、注意力和计算能力下降高度相关。因为髓鞘脱失可能会导致额叶皮质和大脑边缘系统之间多种皮质-皮质下通路或丘脑前内侧纤维通路的中断。髓鞘的脱失不仅会影响轴突的结构完整性和存活能力，还影响糖酵解产物向纤维内线粒体的输送从而降低基本营养支持[33]。与直接毒性物质的影响相比，少突胶质细胞的髓鞘质更容易受深部脑白质内缺氧环境的影响，并可影响那些为数不多的可再髓鞘化的少突胶质细胞形成髓鞘，从而影响髓鞘修复过程，加重缺血缺氧对脑白质的损害[34,35]。

2.3 轴突完整性

轴突病理学已经在包括VCI[36]和CSVD[20]等一些脑白质损伤有关的疾病中进行了研究。据估计，大脑白质中约有半数的轴突有髓鞘，在20～80岁，白质有髓纤维的脱失高达45%，较薄的纤维受影响较大直接梗死或脱失过程可能会进一步影响轴突密度[36]，从而加重脑白质病变的进程。

2.4 胶质细胞

大脑白质包括有髓轴突和各种胶质细胞（主要包括少突胶质细胞、少突胶质前体细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞），其中胶质细胞占细胞总数的90%。除髓鞘外，轴突、微血管和胶质细胞异常，特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞的异常，与WMIL认知障碍密切相关[37]。在慢性缺血环境下，小胶质细胞及星形胶质细胞受多种不同的细胞因子诱导增生、活化。一方面活化的小胶质细胞及星形胶质细胞可产生炎症介质加重白质损伤及促进瘢痕形成，另一方面小胶质细胞转化为巨噬细胞吞噬坏死细胞，星形胶质细胞可产生神经营养因子、促进神经细胞修复并维持细胞存活。少突胶质细胞来源于OPC，OPCs的活化又受星形胶质细胞控制，因为它们是中枢神经系统中血小板衍生生长因子-α（platelet derived growth factor-α，PDGF-α）的主要产生者[38]。星形胶质细胞对脑白质缺血缺氧十分敏感，慢性缺血环境下不仅损伤星形胶质细胞，其功能丧失还可能会影响少突胶质细胞，并破坏白质的完整性[39]。因此，在慢性缺血性损伤时，大脑白质中各种胶质细胞均可参与炎症反应，在时间序列和空间分布中引发了不同的病理反应，但都导致共同的结局—神经纤维细胞网的连续性中断和功能丧失。

2.5 WMIL中的胶质血管单位与血脑屏障

脑白质中胶质血管单位的概念与灰质中神经血管单元的模型一致，胶质血管单位的主要成分包括微血管及其并列的星形胶质细胞，大部分呈毛细血管形式，在维持血脑屏障（bloodbrain barrier，BBB）内的平衡方面发挥重要作用。胶质血管单位还与OPCs及小胶质细胞联合[40]，共同维持BBB的正常生理功能。紧密连接蛋白如紧密连接蛋白-V与闭合小环蛋白-I形成了紧密结合的复合体，有助于维持BBB的完整性[41]。在许多与BBB功能障碍相关的疾病中，都发现了这些蛋白质的异常[42,43]。胶质单位中星形胶质细胞足突回缩能表达跨膜蛋白水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），从而形成对水转运有选择性的通道，但在WMIL中足突回缩受到严重的影响[39]。由于毛细血管基膜是脑实质液体交换的关键场所，主要由星形胶质细胞足突构成，所以AQP4缺失会损害基膜的完整性[44]。因此，足突回缩过程中AQP4分布的改变和星形胶质细胞肿胀会影响液体流动性或内环境水稳态以及局部微循环，从而导致BBB的破坏，加重大脑白质损伤[45]。

3结语

WMIL的病理过程呈慢性隐匿进展，在早期可无临床表现，随着病理性脑白质损伤的加重，患者逐渐出现认知功能、日常生活能力、人格情感等改变，严重降低了患者的生活质量，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。但目前临床对于早期WMIL患者往往缺乏干预和特异性的治疗方法，尚不能很好地延缓白质损伤进展、改善认知功能和生活能力。事实上，随着神经影像学的进展，精细的头颅MRI检查在WMIL认知功能改变前即可发现病灶，并且通过早期对WMIL患者进行MRI视觉评定量表评估，可预测认知功能改变，从而进行早期干预，延缓、甚至阻止WMIL患者从未达到痴呆的血管性认知障碍进展为血管性痴呆（VCI）。相信随着对WMIL研究的深入，临床对WMIL针对性的治疗和有效的干预方法将有更多可靠的研究证据。