青蒿素及其衍生物抗宫颈癌作用的研究进展

胡胜男，张 蓓*

（南京中医药大学附属徐州市中心医院，江苏 徐州 221000）

青蒿又名黄花蒿，是一种菊科类草本植物，最早是由屠呦呦等于1971年从青蒿中提取的具有抗疟作用的倍半萜内酯[1]。根据前期的研究证实，双氢青蒿素对肝癌细胞、胰腺癌、肺癌细胞和骨肉瘤细胞在体内外的增值能力具有显著的抑制作用。

一 诱导肿瘤细胞铁死亡

恶性细胞的生长和增殖需要高水平的铁代谢来维持，所以较正常细胞，肿瘤细胞表现出高水平的转铁蛋白受体（TfR），其可以吸收铁并对细胞内的铁浓度进行调节。另外，肿瘤细胞内富含铁离子，对青蒿素类化合物的过氧桥进行催化，使其裂解后产生以碳为中心的自由基，该自由基能够对生命大分子进行攻击，致使肿瘤细胞DNA及蛋白质遭到损伤，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。唐琳等认为二氢青蒿素抗肿瘤与肿瘤细胞内铁离子有关，可将二氢青蒿素（DHA）与Tf结合，使铁离子和DHA能同时进入肿瘤细胞，产生靶向性抗肿瘤作用。

二 抑制肿瘤血管生成

恶性肿瘤在发展的过程中，需要借助新生血管提供血液，肿瘤形成新生血管是肿瘤发展的重要环节。除血管内皮细胞之外，在血管形成的过程中涉及很多其他的细胞和分子，具体包括：碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素（angioPoietin-1）、肝细胞生长因子、血小板因子、血管内皮生长因子、血小板反应蛋白、血小板衍生的内皮细胞生长因子以及干扰素α β（IFNα β）等。

三 抑制端粒酶活性

端粒酶在正常人体细胞中不表达，而在多种肿瘤细胞中可检测出其活性[2]。肿瘤细胞端粒酶活性的增强可导致肿瘤细胞的永生化，青蒿琥酯对端粒酶活性具有抑制作用，并能引起相关基因表达的变化。报道表明青蒿琥酯可通过下调HeLa细胞端粒酶hTRT基因的表达，降低端粒酶活性，进而抑制HeLa细胞的增殖。

四 促进凋亡

细胞凋亡是机体细胞在正常生理或病理状态下，发生程序化、自发的一种死亡的过程。据研究显示，细胞内的基因能够直接对细胞的发生、发展及凋亡进行控制。而细胞外部因素通过信号转导影响细胞内基因，间接调控细胞凋亡。研究人员通过实验证实了DHA通过激活线粒体途径而诱导宫颈癌细胞凋亡，还将DHA局部作用于受人乳头状病毒感染的犬口腔粘膜，抑制了肿瘤发生。

五 对免疫功能进行调节

肿瘤治疗无效的一个重要原因是免疫抑制，其会使机体内重要的免疫活性细胞失去识别功能，因而不能对肿瘤细胞进行有效的识别和杀伤，使免疫能力下降，导致癌细胞逃逸，进而使肿瘤不断的发生和发展。而肿瘤组织可以分泌多种免疫抑制分子，研究表明ART降低 CD4+ CD25+Fox P3 T 细胞比例不是直接作用于 T 细胞，而是宫颈癌细胞产生某种分子变化，从而引起 T 细胞内 Fox P3表达降低即即在不影响癌细胞增殖的情况下，改善机体免疫应答。

六 活性氧介导的细胞毒性作用

活性氧（ROS）是一种由氧形成、且在分子的组成上含氧，其化学性质比氧更加活泼的氧原子或原子团。活性氧对预防、控制及治疗肿瘤方面具有重要的医学价值[3]。活性氧对诱导细胞发生凋亡的过程中，起着重要的调节和介导作用，其介导的线粒体凋亡途径；P53受体凋亡途径；Fas受体凋亡途径；NF一kB通路凋亡途径；诱导细胞自噬等。ROS可能是青蒿素类药物引起损伤的起始机制来自于一项研究：人宫颈癌细胞HeLa细胞在ART作用下16 h产生ROS，48 h发现其细胞毒作用。DHA可抑制细胞增殖，并能作用于氧化细胞膜或者细胞膜系统的不饱和脂肪酸，发生膜脂质过氧化细胞毒作用。肿瘤细胞内的自由基产生过量，则会导致抗氧化酶和氧化系统失去平衡，从而导致反应性氧族的活性增强，增加氧化应激的程度，从而加大其对肿瘤细胞的杀伤力，直至细胞死亡。

七 增加放化疗敏感性

研究表明，多药耐药（MDR）的机制和药泵分子在活性、DNA损伤修复能力、药物解毒功能等方面有关。据报道，ART是通过癌细胞中的P53依赖和独立通路发挥作用的。P53依赖通路缺陷与肿瘤抗放疗和化疗相关。ART似乎通过复杂的机制调节HeLa细胞的辐射敏感性，通过影响RNA转运、剪接体和RNA降解等多种途径。ART治疗也增加诱导凋亡的EIF3的转录本，减少G2/M在体内和体外的阻滞，显示了其作为一种有效的肿瘤放疗增敏剂的前景。有研究表明在HeLa细胞中，ART和放疗联合降低了Wee1蛋白但增加了Cyclin B1的表达水平，削弱了辐照诱导的G2/M阻滞。ART降低了辐射引起的G2/M阻滞。另有结果表明，青蒿琥酯通过消除放射诱导的G2阻滞和细胞凋亡，选择性地对人宫颈癌HeLa细胞进行放射增敏。实验发现，ART与射线联合作用后，与单纯照射组相比，G／M期细胞数量减少，而Go／G，期细胞数量增加，因此，二氢青蒿素可能通过抑制G：周期检查点，去除射线引起的G2期阻滞，使细胞带着损伤的DNA进入分裂期而发生增殖性死亡。

综上所述，青蒿素及其衍生物有确切的抗宫颈癌作用。但目前对于青蒿素以及衍生物抗宫颈癌的作用方面研究甚少，具体作用机制仍有待进一步研究。