再次肾移植：挑战与机遇并存

2019-02-10宋文利王振天津市第一中心医院肾移植科天津300192

实用器官移植电子杂志 2019年2期

宋文利，王振（天津市第一中心医院肾移植科，天津 300192）

肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方式。近几十年来，由于手术技术的改进和新型免疫抑制药物的研发应用，肾移植的长期预后得到了很大程度的改善。然而，移植物失功率在第一年仍可高达10%左右，随后每年保持在3%～5%［1］。随着肾移植数量的逐年增加，等待再次移植的移植肾失功患者比例也逐渐增加，再次肾移植的比例也逐年增加，2007年活体肾移植行再次肾移植的比例约为7.1%，器官捐献肾移植约为9.7%，至2011年增加至 11.8%，2014 年为 14.5%，2015年为 15%［2-5］。致敏仍然是影响再次肾移植预后的主要原因，除此之外，再次肾移植也面临其他方面的挑战及问题，本文将进行介绍。

1 预后

再次肾移植的预后影响因素较多，包括供体来源〔活体捐献或（公民逝世后器官捐献（donation after citizen death，DCD）〕、首次移植物存活时间、失功原因及致敏状况、再次移植的时间间隔、感染状况等。2009年，Barocci等［6］报道的100例再次肾移植患者1、5、10年的生存率分别为100%、96%和92%，移植物1、5、10年的存活率分别为85%、72%和53%，较好的预后归功于人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA)抗体水平的检测以及免疫诱导剂的使用。在一项回顾性研究中，通过再次肾移植与首次肾移植的比较发现两组间移植物的存活率并没有显著差别，3年和5年移植肾生存率分别为89%比88%、84%比85%。此外，患者的生存率也没有显著差别，3年和5年患者生存率分别为98%比97%、96%比97%［7］。

另一项回顾性研究报道在116例再次移植与3 337例首次移植的比较中得出相同的结论。再次肾移植的患者年龄大于首次移植（46.2比42.2），14%再次肾移植患者为高致敏患者〔群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）＞ 30%〕，在首次肾移植中仅为3%。再次肾移植中多克隆抗体和单抗类免疫诱导剂的使用也多于首次移植，分别为18.3%比4.3%、60%比32.6%。再次移植移植物1、5、10年存活率分别为88.6%、87.3%和74.4%，与首次移植相当（首次移植物存活率1、5、10年存活率分别为95%、87%和70%，P＝0.63）［8］。2013年报道再次肾移植和首次移植5年、10年移植物的存活率分别为86%比90%、65.1%比77.8%［9］。

考虑到再次移植患者年龄较大、高致敏患者比例高以及多次手术既往史等因素，文献报道再次肾移植移植肾存活率低于首次移植［10］。一项纳入108例再次肾移植患者的研究报道，再次肾移植1、2、3、5年移植物的存活率分别为81.4%、78.9%、78.9%和73.7%，明显低于首次移植（92.9%、91.5%、89.8%和85.3%，P＝0.003 7）。但患者的生存率相当（再次肾移植为96%、94.6%、92.4%和87.8%，首次移植为93.1%、92.4%、90.9%和87.4%，P＝ 0.63）［11］。

与首次移植相比，再次肾移植患者排斥反应、移植肾功能延迟恢复的发生率增加。2014年的一项文献报道，再次肾移植1年内急性排斥反应发生率和再入院率均高于首次（P＝0.005、P＝0.001），首次移植期间发生移植肾功能延迟恢复的患者进行再次移植后，肾功能延迟恢复的发生率增加至35%（P＜0.001），首次移植1年内出现肾小球滤过率减低的患者再次移植的1年内，其再次减低的发生率也增高（P＜0.001），并且再次移植后1年肾小球滤过率的减低与移植肾失功密切相关［12］。

再次移植后影响移植肾长期存活的因素包括移植肾的功能状态、原发病的复发、首次移植失败的原因、外科并发症的纠正以及患者的依从性等。此外，还包括患者年龄、急性排斥反应、免疫抑制方案、HLA错配以及外科并发症种类。

2 移植物切除

如患者出现不可控的排斥反应、超急性排斥反应、移植肾感染、移植肾肿胀、顽固高血压、持续泌尿道感染、泌尿道结核、大量蛋白尿或血尿，需行移植肾切除术。移植肾切除后可能导致PRA升高或进展。移植肾吸附HLA抗体或刺激抗体产生的原因，目前尚无明确定论。在一项回顾性研究中，比较切除/未切除移植肾的再次肾移植患者数据得出如下结论，移植肾切除可导致再次移植前PRA升高，并与再次移植后移植肾原发无功能（P＝0.05）和急性排斥反应（P＝0.04）相关，且再次肾移植后移植物存活率显著减低（P＝0.03）［13］。但另一项回顾性研究的报道中，移植肾切除和未切除后再次肾移植前患者的急性排斥反应发生率、移植肾失功率无显著差别，且5年和10年移植肾存活率也相近（91%比85%、82.7%比69%；P＝0.2）。PRA水平和急性排斥反应是影响移植肾存活的重要因素，与移植肾切除与否无关（P＝0.2）［14］。因此，失功的移植肾是否切除目前仍存在争议。再次肾移植前是否进行移植肾切除，仍取决于患者临床表现。

3 供体选择

根据器官共享联合网络的数据报道，比较25 508例扩大标准供者（expanded criteria donor，ECD）供肾首次肾移植、1 658例ECD供肾再次肾移植和17 130例标准供肾再次肾移植患者，结果表明ECD供肾的再次肾移植患者移植肾失功率高于另外两组（危险比率1.19、1.76），患者病死率高于另外两组（危险比率1.45、1.79），患者生存率低于标准供肾再次移植患者（危险比率1.82），但优于ECD供肾首次肾移植患者（危险比率0.89）［15］。因此，对于部分再次肾移植患者，使用ECD供肾可能获益，但必须谨慎选择。

4 再次肾移植的间隔时间

澳大利亚和新西兰透析和移植登记数据通过比较911例再次肾移植患者得出，较长的移植等待时间和免疫学风险因素与再次移植后病死率（P＝0.01）、移植物失功率（P＝0.01）、早期急性排斥反应发生率（P＝0.01）、移植肾功能正常患者病死率（P＝0.01）、严重血管/体液排斥反应发生率（P＝0.011）相关［16］。因此，再次移植等待时间的延长可能导致患者较差的预后。另一项单中心回顾性研究中，再次移植肾前未恢复透析的患者与已恢复透析的患者相比，未恢复透析的患者PRA水平均未＞10%，而恢复透析的患者在再次移植前有26.5% PRA＞10%，其中54.2%为高致敏患者。未透析患者再次移植后1年排斥反应的发生率为11.1%，而恢复透析患者为27.7%。未透析患者5年患者生存率为100%，而恢复透析患者1年生存率为95.2%，5年生存率为85.9%。两组1年和5年移植肾存活率分别为 89%、88% 和 89%、65%［17］。因此，透析可能会影响再次肾移植的预后，但是否需要透析仍需要根据患者临床表现及再次肾移植的等待时间决定。

5 免疫学因素

虽然目前对抗体介导排斥反应的研究不断加深，多种脱敏方案及新型免疫抑制药物在抗体介导排斥反应的治疗中也取得了较好的效果，但仍是肾移植领域的难题。尤其对于再次肾移植患者来说，既往肾移植且移植肾失功是导致术后高致敏的主要因素。有报道称初次肾移植高致敏患者比例为4%，而再次肾移植高达24%［18］。高致敏患者更难找到与之匹配的潜在供者，且更易发生严重抗体介导的排斥反应，因此再次移植前必须针对受者进行免疫状态评估，尤其是HLA抗体水平的评估。文献报道再次移植前PRA＞10%、移植肾功能延迟恢复及急性排斥反应是再次肾移植失败的独立危险因素。PRA≥10%患者急性排斥反应的发生率会增加（OR＝2.79，P＝0.047），患者5年和10年生存率减低（PRA≥10%为75.6%、60.5%，PRA＜ 10%为 88.6%、88.6%；P＝ 0.008）［19］。HLA配型对再次移植肾存活率的影响比首次移植更加明显，更需谨慎选择HLA配型，优先考虑DR位点，其次B位点、A位点，避开致敏位点以减少术后排斥反应。尤其在儿童肾移植中，首次移植HLADR的匹配可影响再次肾移植的预后［5］。文献报道2个首次移植HLA-DR的错配可严重影响再次移植的等待时间和预后［5］。

6 BK病毒感染

BK病毒相关性肾病（BK virus associated nephropathy，BKVN）是肾移植失败的重要原因之一，器官获得和移植网的数据表明因BK病毒感染导致移植肾失功，再次移植后需要进行治疗的BK病毒感染发生率为17.5%，但1年急性排斥反应的发生率为7%，移植物1年和3年存活率为98.5%和93.6%，由此可出看出再次肾移植术后BK病毒感染可能并不严重影响预后［20］。再次移植前是否行移植肾切除和病毒清除治疗目前也尚存在不同见解。部分学者认为再次肾移植前进行病毒清除治疗，不切除移植肾即可成功再次肾移植，但也有在活动性病毒血症且未进行移植肾切除情况下成功完成再次移植的报道，该例患者因合并肝功能衰竭施行的是肝肾联合移植［21］。BK病毒主要潜伏在泌尿系上皮细胞中，切除原移植肾和输尿管理论上有助于彻底清除BK病毒并降低术后BKVN复发的风险。但切除原移植肾可能会引起PRA升高，因此需要把握好再次肾移植的时机。

7 儿童再次肾移植

一项1987—2010年的14 799例儿童肾移植的报道中，分析比较了首次移植和二次移植的移植物存活率，活体供肾在首次和二次肾移植中都具有较好的生存率。与尸体供肾相比，首次移植的危险因子为0.78，P＜0.001；再次移植危险因子为0.74，P＜0.001。即使首次活体供肾为尸体供肾，二次肾移植使用活体供肾也具有较好的生存率，且两次移植累积的移植肾存活时间也相近。因此，儿童尸体供肾移植后行活体供肾二次移植并不影响活体供肾的生存优势，并且与活体供肾移植后尸体供肾二次移植的生存率相近［22］。儿童再次肾移植的临床判定指标应更多的考虑原发病、致敏风险、活体供者的年龄以及尸体供肾移植的等待时间。无论是首次或再次肾移植，长期存活仍是需要解决的难题之一，但儿童肾移植受者在其余生中可能需要接受多次移植，有文献报道儿童二次或再次移植的移植肾长期存活均低于首次移植，且可能会呈现逐渐减少的趋势。其中首次移植失败的原因至关重要。对于部分患者可考虑进行失功的移植肾切除，但仍存在导致PRA升高的风险，需要谨慎判断。也同样需要谨慎评估其他再次肾移植的影响因素。