抗癌神药“PD-1”的战争

张曙霞

首款国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）售价刚刚公布，围绕抗癌“神药”的市场争夺战就已经硝烟四起。

近日，君实生物公布拓益的定价为7200元/240mg（支），年治疗费用约18.72万元，不及进口药帕博利珠单抗（Keytruda，简称K药）的三分之一。

截至目前，国内共有4款PD-1药物上市，分别为跨国药企默沙东的K药、百时美施贵宝的纳武利尤单抗（Opdivo，简称O药），国内创新药企君实生物的拓益及信达生物的信迪利单抗（商品名：达伯舒）。

虽然两款进口药从获批时间上占得先机，但国产药凭借巨大的价格优势切入市场，有望分得一杯羹。而后续恒瑞医药、百济神州、阿斯利康、罗氏等国内外众多强有力的竞争者接连杀入，谁能拔得头筹，谁又会铩羽而归，尚不得而知。

“短期内由于同质化竞争，价格战在所难免。”思路迪创始人熊磊告诉《财经国家周刊》记者，从长远看，药企要想站稳脚跟，必须走差异化发展路径，深耕“适应证”细分市场，找到合适的患病人群，在疗效和安全等方面形成优势。

价格战

O药和K药先后于2018年6月和7月在中国内地上市，前者获批用于非小细胞肺癌，后者适应证为黑色素瘤。

两款进口药为中国内地患者定制了全球最低的“友情价”：O药零售价为9260元/100mg，定价仅为美国一半;K药零售价为17918元/100mg，其在美国售价约合33000元人民币，中国香港售价约26500元人民币。

20 万

后续上市的国产PD-1 年费用定价大概率会在20 万元上下浮动10% 左右，不会有太大差距。

两者均是按体重给药，O药用量为3mg/kg/2周，K药为2mg/kg/3周。以60kg患者为例，使用O药一年的费用约48万元，使用K药一年的费用约62万元。

虽然两款进口抗癌药从获批时间上占得先机，但国产药凭借巨大的价格优势切入市場，有望分得一杯羹。

对于低收入患者，K药提供3+3（买3个疗程送3个疗程）赠药政策，相当于年费用降低一半，低保患者则可以免费使用24个月。接近百时美施贵宝的相关人士称，O药也将于近期公布赠药计划。

专家表示，正是因为国内创新药企在免疫药研发领域紧追不舍，两款进口药才在中国市场给出全球最低价，以求快速抢占市场。

O药、K药的策略立竿见影。2018年8月28日，O药在华上市首日的销售额就突破5000万元;2018年9月20日，K药开出全国第一张处方。

两款药物的全国总代理上海医药的业绩报表显示，截至2018年9月30日，O药、K药的分销收入就分别高达1.9 亿元和1.5 亿元。

即便如此，国产PD-1的价格优势仍让进口药不敢小觑。

按照君实的定价，60kg患者使用拓益年费用为18.72万元，不到K药的三分之一。对低收入患者，君实提供的是4+4（买4个疗程送4个疗程）慈善赠药计划。初步估算，如该计划可覆盖一年或更长治疗周期，患者实际一年用药费用约为9.36万元。

业内人士认为，拓益的定价考虑了后续医保谈判降价40%左右的空间，也就是说，如果拓益进入医保，后者支付的年费用可能是10万元左右。

除了拓益，第二款国产PD-1单抗——信达生物研发的达伯舒也于2018年年末顺利上市，适应证为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，目前价格尚未公布。

“相比进口药，达伯舒的价格极具竞争力。”信达生物董事长俞德超告诉《财经国家周刊》记者。

而且，紧随信达之后，恒瑞医药卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗均处于审评阶段，申请适应证均为复发或进展霍奇金淋巴瘤，已纳入优先审评。

恒瑞医药在2018年12月初举办的带量采购电话会议上曾表示，卡瑞利珠单抗预计会在1～2个月内获批，正在调研患者的支付能力和分析竞争对手的策略，定价会比进口低，但也不会低很多。

“国产和进口PD-1的价格战已经开始了，但国产药物之间发生价格战的可能性不大。”上述业内人士表示，考虑到企业研发生产成本及利润需求等因素，后续上市的国产PD-1年费用定价大概率会在20万元上下浮动10%左右，不会有太大差距。

抢占适应证

价格不是全部。适应证的范围大小，将直接决定各家PD-1产品的市场规模。

“先得到适应证批准的公司会占据领先优势，越到后面，临床试验入组越困难，即使批准了，市场空间也会比较小。”医药行业专家黄建平撰文称。

可以说，短期内，抢占适应证也将成为各药企竞争的重点。

从适应证上看，进口药在开发进度方面具有一定优势。在美国，自2014年被FDA批准上市，K药适应证已扩大到15种，包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等11个瘤种;O药适应证已达17种，囊括肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等9个瘤种。

正是因为不断获批的新适应证，K药和O药上市短短三年就在全球市场合计实现近100亿美元的年销售额，且至今保持高增速。

在中国，K药目前获批的适应证只有黑色素瘤，O药获批的适应证为非小细胞肺癌。但根据医药魔方数据库数据，K药正在开展10项临床试验，适应证包括非小细胞肺癌、晚期食管癌、晚期肝癌、胃癌等，其中8项都已进入Ⅲ期临床;O药正在开展18项临床试验，适应证包括食管癌、肾癌、胃癌、胸膜间皮瘤、肝癌、尿路上皮癌等，其中15项都已进入Ⅲ期。

国内几家企业也在努力开拓适应证。

拓益首个获批的适应证为黑色素瘤，与K药直接厮杀。信达、恒瑞、百济神州均选择了经典型霍奇金淋巴瘤作为上市突破口，回避了与K药、O药在实体瘤适应证上的正面交锋。

在适应证拓展方面，根据医药魔方数据库，恒瑞的卡瑞利珠单抗领先，在国内共有29项临床试验，囊括晚期肝癌、鼻咽癌、晚期食管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等16个适应证，其中8项进入Ⅲ期临床;百济神州的替雷利珠单抗正在进行19项临床试验，针对晚期实体瘤、胃癌、肝癌、肺癌等14个适应证，其中7项已进入Ⅲ期临床;信达的达伯舒正在进行10项临床试验，针对晚期肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等瘤种，其中5项已进入Ⅲ期临床;君实的拓益共有19项临床试验，囊括肝癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、晚期肾癌等适应证，其中3项已进入Ⅲ期临床。

从适应证选择和研发进展看，非小细胞肺癌各家均有涉及，除了已经上市的O药，K药、恒瑞的卡瑞利珠、信达的达伯舒、百济神州的替雷利珠都已进入临床Ⅲ期;肝癌则有6家均进入临床Ⅲ期。可以预见，接下来大癌种中，非小细胞肺癌和肝癌领域将有一场恶战。

值得一提的是，君实在适应证选择上策略性突出，除了优先开发黑色素瘤、鼻咽癌等小众市场外，还做了其他几家并未入局的晚期三阴乳腺癌、神经内分泌瘤等适应证，不过尚处于I期临床。

此外，百济神州选择了高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤的适应证，且进入临床Ⅱ期。2017年5月，K药用于该适应证获得FDA批准，成为首款不针对肿瘤类型、而针对肿瘤标记物的抗肿瘤疗法，具有里程碑意义。

咨询公司Frost & Sullivan预测，2019年中国PD-1市场规模12亿元人民币，其中国产药不足1亿元;但随着国产药获批适应证不断扩展，市场营销力度增强，2025年，中国整体市场规模近800亿元人民币，国产药份额将超过进口药。

熊磊则认为，从中长期看，不太可能出现一家独大或者少数几家公司覆盖所有适应证的情况，每个适应证领域将会产生四五家头部企业，形成差异化竞争格局。

疗效之争

除价格和适应证，各入局者还将在疗效上展开激烈竞争。

从公开数据上看，国产PD-1在诸多临床指标上都有不弱甚至优于进口药的表现。

例如，适应证同为黑色素瘤的拓益和K药相比，临床研究结果显示，拓益治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为17.3%， 疾病控制率（DCR）57.5%，1年生存率69.3%，而K药的客观缓解率为16.7%，疾病控制率38.2%，1年生存率50.8%。

又如，根据信达生物招股书，达伯舒对靶点的亲和力分别是K药和O药的10倍、50倍，同时在给定药物浓度下比O药占据更多可用PD-1结合位点;而采用达伯舒免疫治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的缓解率达80.4%。

恒瑞医药、百济神州的公开数据也相当好看：针对复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗缓解率分别达84.8%和85.7%。

多位业内人士认为，PD-1单药效果仍相对有限，尤其是针对大多数实体瘤。为了给患者带来更好的生存获益，联合治疗正成为PD-1等免疫治疗药物竞争的重要方向之一。

目前，FDA已批准两款PD-1相关联合疗法，分别是O药与Yervoy联合用于黑色素瘤和晚期肾癌的治疗、K药联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗非小细胞肺癌。

国内药企也在积极探索PD-1单抗与化疗、放疗、抗血管靶向治療及其他免疫治疗的联合治疗方案。例如，君实的拓益联合化疗治疗晚期鼻咽癌、信达的达伯舒单抗联合TP方案治疗一线食管鳞癌、恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌等项目，均在进行Ⅲ期临床。

“如果一个公司开发出多种联合治疗方案，那么就形成了差异化竞争格局，有网络化的收费公路，可以一定程度上避开价格竞争，并且带动其他药物的销售。”黄建平表示。

此外，有业内人士担心国内药企的产能问题。百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨曾在公开论坛上表示，由于PD-1是抗体大分子，复杂的生产过程决定其今后几个月或几年的竞争主要在于产能和质量保证。

据了解，君实、信达、恒瑞等都储备了巨量的产能。例如，君实拥有上海和苏州两个生产基地，其中上海临港基地还在建设当中。到2019年，会完成12000升的生产线，2020年达到24000升，预计整体可供至少15万人所需。

俞德超告诉记者，达伯舒现有产能是3条1000升，在调试中的有6条3000升，是目前国内PD-1厂家中落成的产能最大且具有国际标准的PD-1生产工厂。

“短期内，产能可能是制约因素，但不是主要问题，各家很快都会补齐。”熊磊说。