三氧化二砷联合改良氟达拉滨+阿糖胞苷+粒系集落刺激因子方案治疗复发难治急性髓性白血病的疗效观察

张琳琳

辽宁省岫岩县中心人民医院血液内科 114300

目前，临床治疗AML最有效的方法就是造血干细胞移植，即通常所说的骨髓移植。但是AML患者必须接受化疗，而且要达到完全缓解的标准后才能接受移植。临床实践数据显示[1]，60%～80%的成人AML接受标准方案诱导后达到完全缓解，而约有30%的首次治疗患者则出现原发耐药，形成反复难治性AML。由于标准方案诱导无效，因此反复难治AML的有效治疗方案成为血液肿瘤研究的重难点。为分析AT与FLAG方案联合治疗在反复难治AML中的应用价值，开展如下观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月—2017年12月收治的反复难治AML患者64例作为观察对象。其中男39例，女25例；年龄14～65岁，平均年龄(36.47±5.73)岁，根据随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组32例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)符合反复难治AML诊断标准；(2)无严重心、肺、肝、肾疾病；(3)已完成既定化疗。排除标准：(1)相关用药禁忌患者；(2)精神疾病患者；(3)无法完成随访或中途脱落者。

1.2 治疗方法 对照组：采用单纯AT治疗，取10ml浓度为0.1%的AT注射液(生产厂家：哈尔滨伊达药业有限公司,批号H20030347)，与500ml浓度为15%的葡萄糖溶液均匀混合，行3h静滴，并按照每天1g/m2的标准，持续静滴阿糖胞苷(生产厂家：ActavisItalyS.p.A；批号：H20160403)，1周为1疗程。治疗组：在对照组治疗基础上，联合FLAG治疗方案[氟达拉滨(Flud)+阿糖胞苷(Ara-C)+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)]，按照每天25mg/m2的标准，连续5d给予改良氟达拉滨(生产厂家：山西普德药业有限公司；批号：H20067309)静滴。阿糖胞苷用法同对照组。静滴300μg粒系集落刺激因子[生产厂家：协和发酵麒麟(中国)制药有限公司；批号：S20010062]，1次/d。1周为1个疗程。

1.3 观察指标 评价2组患者临床治疗的有效率，CR(完全缓解)：ANC(中性粒细胞计数)≥1.5×109/L；PLT(血小板)≥100×109/L；骨髓中原始细胞≤5%；PR(部分缓解)：ANC、PLT标准与CR相同，骨髓中原始细胞为5%～20%；NR(未缓解)：骨髓中原始细胞≥20%[2]；有效率=(CR+PR)/样本数×100%。同时，统计2组患者骨髓抑制、感染、恶心呕吐、腹泻、静脉炎等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 2组患者有效率比较 治疗组的有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.111，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者有效率对比〔n(%)〕

2.2 2组患者不良反应发生率比较 治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=9.102,P<0.05)。见表2。

表2 2组患者不良反应发生率比较〔n(%)〕

3 讨论

目前反复难治AML的临床治疗主要有4种方法，分别是非交叉耐药的化疗方案、新型化疗方案、靶向治疗以及骨髓移植。上述方法各有利弊，其中以AT与改良氟达拉滨为主的FLAG方案治疗效果最佳，并且得到了血液肿瘤绝大多数医生的认可。下面对该疗法的作用机制予以具体分析：

AT：即俗称的“砒霜”，为剧毒物质，但是在反复难治AML的临床治疗中，AT作为基准试剂，能够对机体中存在于NB4细胞中的PML-RARa水平进行调节，促使肿瘤细胞重新按照程序化进行凋亡，归于正常轨道。

改良氟达拉滨属于周期性非特异性药物，是腺嘌呤类似物经过氟化后的产物。当它进入细胞后，会转化为F-araATP，沉积到一定程度后，会通过细胞毒性一致DNA的复制，阻断RNA转录，最终达到抑制蛋白质合成的目的。同时，该药物还能与RNA链进行结合，通过终端作用加速白血病细胞的凋亡进程，因而有效降低机体的肿瘤负担。有学者通过体内外实验发现[3]，改良氟达拉滨联合阿糖胞苷可发挥良好的协同作用，反复难治AML患者在经改良氟达拉滨治疗后，再采用阿糖胞苷治疗，可促进细胞对阿糖胞苷的吸收，强化灭杀白血病细胞的功效。最重要的是，二者联用不存在交叉耐药性，因此近几年在反复难治AML的骨髓移植处理中得到了广泛应用，并且取得了一定的效果。

阿糖胞苷：属于抗代谢的抗肿瘤药物，经过代谢后会转变为Ara-CTP。Ara-CTP不仅能通过渗入阻断DNA核苷酸链的延长，或使其断裂，还能对DNA多聚酶进行抑制，只是前者的作用更为明显。白血病患者对阿糖胞苷产生耐药和代谢酶具有密切关联。大量的动物实验和临床研究都指出，阿糖胞苷能直接抑制白血病细胞的DNA，而且使用的剂量越大，对白血病细胞的杀灭作用就越强，二者为正相关[4]。

粒系集落刺激因子：近几年来研究发现，粒系集落刺激因子对于AML细胞的增殖具有显著的诱导作用。在粒系集落刺激因子的作用下，白血病的原始细胞会从静止期转变为增殖期。这样一来，机体内S期细胞所占的比例就会变大，白血病细胞对周期特异性药物的敏感性也会因此而增强。最开始采用化疗药物序贯疗法以及造血生长因子治疗白血病的初衷也是对白血病细胞的克隆进行刺激，让耐药的白血病细胞进入增殖期，提高它对化疗的敏感性，借此来强化化疗药物治疗白血病的疗效。应用粒系集落刺激因子，可以促进白血病肝细胞的分离，加速其凋亡进程。

通过上述分析可知，运用AT联合FLAG方案治疗反复难治AML可以有效提高治疗有效率。本文中，治疗组有效率明显高于对照组，充分证实AT与FLAG方案联合治疗反复难治AML的有效性。同时，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，表示联合治疗具有较高的安全性。

综上所述，采用AT联合FLAG方案治疗反复难治AML疗效显著，安全性高，适合临床推广。