活血化瘀类中药提纯注射剂在不稳定心绞痛中的应用

郭书博 ，张琪

（1.南京中医药大学 研究生院，江苏 南京 210046；2.常州市中医医院，江苏 常州 213001）

0 引言

不稳定性心绞痛(UAP) 是由于动脉粥样斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成，血管痉挛之远端血管，栓塞所导致的一组临床综合征[1]，研究表明，UAP患者的病变血管差异比较大，轻者可至无明显狭窄，仅为短时间痉挛，重者可有左主干血管的病变，病变血管可为单只，也可为联合病变。大多数有血管病变的UAP的狭窄多为轻中度狭窄。可伴随心功能受损或室壁运动障碍等，导致血流缓慢，血液流变学发生改变，血液瘀滞，以及内皮细胞的受损等症状[2]。其临床因病情轻重会有差异，临床多以发作性胸骨后疼痛为主要症状，疼痛可为紧压感或针刺感，持续时间可长可短，重者可发展为心肌梗死。治疗包括常规抗心肌缺血、抗血小板，稳定斑块、降脂治疗等，随着现代医疗水平的进步，对于不稳定心绞痛的治疗方案越来越系统化，药物可选择变得多样化，但多离不开抗凝及抗血小板治疗。

1 中医对不稳定心绞痛的认识

UAP为急性冠脉综合征的一种发病方式，中国历代相关医学书籍中没有对UAP有明确的病名记载，目前根据不稳定心绞痛的临床表现及症状描述多认为UAP属中医“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范畴。例如 《黄帝内经》有“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”、《素问·举痛论篇》曰：“寒气入经而稽迟，泣而不行。客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”。张仲景在《金匾要略》中对胸痹心痛又作了进一步论述，提出“阳微阴弦”的著名观点相关描述与UAP的症状类似。

中医在临床治疗疾病是基于“辨证论治”基础上进行治疗，由于既往中医对UAP的证候特殊性的认识不够充分，多没有可完全依从的书籍或方药可供选择。临床医家对本病有着不同的认识或是见解。近年随着现代医学对UAP发病机制和临床特征认识的逐渐深入，有大量的现代文献记载也对此病进行了相应的临床统计。大量的研究表明发现本虚为不稳定性心绞痛的主要病机[3]。众多临床医家认为血瘀为本病的重要致病因素，而瘀血既是病理产物也是重要的致病因素，导致本病进行恶性循环并逐渐加重，患者表现为复发频率逐年增高，症状逐年加重。在中医药治疗过程中有补气养阴，化痰行气止痛等治疗方案，但无论哪一个治疗方法活血化瘀治疗都伴随治疗疾病的始终，因此活血化瘀类药物使用是比较常见。

2 活血化瘀类药物的应用

许多研究中都已经表明，在抗动脉粥样硬化和心肌缺血方面活血化瘀中药效果比较明显，常用药物如丹参、川芎、当归、桃仁、红花、赤芍等一系列药物，殷小杰等[4]的研究表明活血化瘀对于可改善血管内皮功能。

2.1 丹参提取物注射液

丹参为临床最常用中药提取物静脉注射之一。现代药理学作用研究表明，丹参具有扩张冠脉，改善微循环，使血液粘稠度降低，改善血小板聚集状态，抑制血栓形成等作用[5]，因在临床疗效的效果得到肯定，所以对成分和作用机理研究也越来越受到关注，临床常用制剂包括丹参酮IIA和丹参多酚两类，研究表明丹参通过抗氧化保护心肌通过抑制MRNA表达保护心肌、扩张冠脉、改善心肌缺血的作用[6]。在马春香等[7]使用预处理的SD大鼠实验，结果表明实验前后的心肌梗死面积和肌钙蛋白表达数量均有所减少，线粒体通透性转换孔(MPTP)开放性以及细胞色素C释放都受到抑制，从而证明丹参酮IIA能够在减少心肌细胞凋亡发挥心肌保护作用。不仅在动物实验中，在一些临床实验中也到到了相应的证明，在李润乔对50名不稳定性心绞痛的临床观察中，在相同治疗条件下，加用丹参酮IIA静脉滴注能有效的降低心绞痛发作频率[8]。

另一种常用丹参提取物为：丹参多酚，具有调节细胞氧化免疫作用，通过细胞氧化抑制，氧化应激，抗血小板聚集黏附等诸多机理相互为用，共同参与作用来对心血管产生保护作用[9]。白晓军等[10]对60例不稳定性心绞痛患者进行临床观察，分为常规治疗组30例与丹参多酚酸盐治疗组30例；在治疗前后病例的纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)和纤溶酶原激活剂(tPA)的数量。结果对比发现丹参多酚酸盐治疗组临床有效率为90%明显高于常规治疗的60%，且(P<0.05)，该结果也表明丹参多酚酸盐能改善不稳定性心绞痛患者纤溶活性。薛丽，欧书林等[11]选不稳定型心绞痛患者280例，随机分2组，一组常规治疗，另一组在常规治疗基础上加用注射丹参多酚酸盐，比较用药前后及两组间心绞痛发作次数程度、心电图和血清炎症因子改变。结果加药组心绞痛发作次数及发作持续时间及心电图心肌缺血情况改善率明显优于非加药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。及炎性因子较治疗前下降比较情况(P<0.05)，且试验组较对照组下降更明显(P<0.05)。此结果表明，丹参多酚酸盐对不稳定性心绞痛有缓解作用。

2.2 丹参川芎嗪

丹参川芎嗪为丹参和川芎提纯物的混合物质，大鼠动物实验表明在对心肌梗死的动物中使用丹参川芎嗪能通过抗氧化应激作用达到对心肌的保护作用[12]。在临床研究中也有类似研究于秀丽[13]用86例不稳定型心绞痛患者为研究对象，在常规治疗下分别应用曲美他嗓+丹参川芎嗪注射液治疗，和普通常规治疗，其结果加用药物每日发作次数、每次发作持续时间均少于对照组(P<0.05)；也表明了在实际应用中丹参川芎嗪注射液联合曲美他嗓联合治疗不稳定心绞痛是有效果的。

2.3 丹红注射液

丹红注射液是丹参红花的提纯物，在中药学中亦有活血化瘀的作用现代药理学研究中也表明具有抑制血小板聚集的作用，可治疗心绞痛等疾病[14]。亦有用丹红注射液证明其具有改善不稳定患者血流变的作用试验结果基本可靠[15]。进一步证明了丹红注射液在临床中的使用价值,吴峥嵘[16]选取214例不稳定型心绞痛患者加用丹红注射液之后观察心电图及心绞痛的成都变化发现加入丹红注射液可缓解症状且无不良反应，表明此药在缓解不稳定心绞痛时临床使用价值相对较高。

2.4 血栓通

血栓通也称田七人参注射液，也是在中药中提取，多数为在常规用药的基础上联合用药。黄有胜[17]通过对80例临床病例观察探讨中发现在不稳定心绞痛治疗过程中联合使用氯吡格雷和注射使用血栓通，要优于仅用氯吡格雷的效果。黄天红等[18]通过对96例不稳定心绞痛做的随机试验观察中，若在常规治疗的基础上加用血栓通（冻干）注射液，会有95.83%有效率，对照组仅有81.25%的有效率，组间比较（P<0.05）具有统计学意义，同时不良反应较少。本实验也可以说血栓通在治疗不稳定心绞痛的作用上可以得到肯定。

2.5 红花黄色素

红花黄色素是提取自红花提纯物，现代药理学研究表明，红花黄色素具有抑制血小板聚集、扩张血管、改善心肌供血等多种药理作用[19]。王思潭[20]选104例不稳定心绞痛患者作为研究对象。随机等分为2组，实验组在常规治疗的对照组的基础上加用红花黄色素注射液治疗。评估2组治疗后疗效。结果实验组心绞痛发作频率和发作时间都有所降低且差异有统计学意义(P<0.05)。再次在实践中证明了红花黄色素注射液对于不稳定型心纹痛的治疗疗效得以肯定。

2.6 舒血宁注射液

舒血宁为银杏提取物注射液，该药不仅可以缓解不稳定心绞痛的疼痛症状，降低心脏缺血缺氧的症状，还可有效降低该类患者的C反应蛋白水平，使病情在最短时间得到控制[21]。在诸多临床调查中，舒血宁注射液治疗心血管疾病总体安全性可接受[22]。例如：张子群在82名不稳定性心绞痛尽情对比性观察，在一个月的普通西医治疗过程中，心电图回复更加良好，硝酸甘油的消耗量同比有所下降，及与本病相关严正指标在同时期内对比发现缓解更快更明显，因此得出了在临床治疗中添加舒血宁注射液会增加临床对不稳定性心绞痛治疗的有效率[23]。若有更加细致的基础性研究（和）或多中心临床大样本可以参考，将对疾病的治疗效果会大大提升，治疗效果和副作用也能够更早预判。

3 总结与展望

目前抗血小板治疗药物存在安全性与有效性的治疗窗因个体化差异较大难以掌握及有一些禁忌人群等诸多问题，因此从活血化瘀中药中筛选出高效、低不良反应的中药单体或者有效组分已经引起国内外学者的广泛关注。国家也在此方面投入巨大的科技和人力资源，目前认为活血化瘀中药中或者复方抗血小板作用机制主要是：降低血小板黏附性、抑制血小板聚集、降低血小板释放反应、影响花生四烯酸(AA)代谢系统、影响环核普酸系统、拮抗血小板膜糖蛋白受体[24]。近年来活血化瘀中药在改善微循环障碍方面有较明显作用[25]。

抗凝抗血小板对不稳定性心绞痛的治疗已取得长足进步，特别是越来越多的新型抗血小板、抗凝药物的出现和中药提纯技术的发展，2016年急性冠脉综合征诊疗指南在临床选择上虽然新兴药物效果明显，但是出血风险并未降低、以及昂贵的长期服药所需要的费以及较长的治疗周期限制了新型药物的使用。在抗血小板药物治疗不稳定性心绞痛基础上加用活血化瘀中药注射剂就有着举足轻重的作用。就目前来看，伴随中药注射剂制备工艺的提升，中药注射剂在临床上使用范围正在扩大，研究细致化，监管细致化，严格化对传统方药进行了改善，具有起效快疗效高等特点，不良反应相对较少，疗效值得肯定[26]。由于本病病情相对凶险，然而中药治疗机制不明确、缺乏完整系统评价体系等问题。在临床使用中，受到了很大的限制，因此需要加大科研力度，寻找靶点更加明确，效果更加确切，支制取工艺有更加可行性的中药提取液，扩大其应用范围，完善其研究成果。