抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例报告

姚 娟 王 强

贵阳中医学院，贵州 贵阳 550002

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA受体) 脑炎是近年发现的机体对NMDAR NR1亚基产生特异性反应的一种可治性、免疫相关性脑炎，临床主要表现为近记忆下降、精神行为异常和癫痫发作[1]。自2007年被DALMAU等[2]详细描述以来，其作为自身免疫性脑炎的常见类型获得大家越来越多的关注。抗NMDA脑炎以年轻女性患者多见[3]，脑炎常伴卵巢畸胎瘤[4-5]，男性和儿童也受影响，但是肿瘤的存在是罕见的[6-7]。脑脊液(CSF)和血清中检测出抗NMDA抗体是其重要特征。由于其发病机制尚不明确，临床表现的复杂多样化，为临床工作者对于此疾病的诊治带来了困难，现将分享一病例资料，以期能为临床工作者进一步认识抗NMDAR脑炎提供一些参考。

1 病例资料

1．1一般资料患者青年男性，20岁，因发作性肢体抽搐1+月，加重伴精神行为异常3 d入院。患者1个月(2018-06-14)前无明显诱因突发意识丧失，四肢抽搐，双目上视，口吐白沫，发作前自觉烦躁明显，持续约10 min后自行级解，醒后神清，不能回忆发病过程，感头晕不适，不遗留神经功能障碍，之后感肢体乏力，患者遂就诊于“浙江萧山医院”，诊断为“癫痫”，予“丙戊酸钠缓释片0.5 g，po，bid” 抗癫痫治疗，住院6 d后患者自行停用丙戊酸钠缓释片。停药后患着情绪易激动，脾气暴躁，后就诊于“贵州省人民医院”，予听觉诱发电位和视觉诱发电位示：中枢性损害(颅内改变可见累及左侧听觉通路并左侧交叉后视觉通路受累迹象)，脑地形图示：轻度异常脑电图。脑电基本节律波慢。MRI检查示：(1) 左侧基底节软化灶件胶质增生；(2)右侧额叶缺血灶；(3)透明隔间腔。14 d前(2018-07-10)患者上症再发，性质同前，患者再次就诊于“习水县人民医院”诊断为“癫痫”，继续予“丙戊酸钠级释片0.5 g，po，qd”治疗，3 d前患者无明显诱因出现精神行为异常，时有胡言乱语、呼叫打踢、认知障碍，就诊于我院门诊，由门诊以“癫痫?”收入院治疗。既往身体状态可，个人史、家族史等无特殊。入院检查：T 36.5 ℃，P 108次/min，R 20次/min，BP 132/94 mmHg，心肺腹无异常特征。神经系统检查：神清语利，检查欠配合，计算力、定向力、理解力、记忆力下降。双侧瞳孔不等大等圆，右侧瞳孔直径约4 mm，左侧瞳孔直径2 mm，对光反射灵敏，口眼无歪斜，伸舌居中，咽反射正常，悬雍垂居中，余脑神经阴性。双侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射正常。病理征未引出。颈抗四横指，布鲁津斯基征(-)，凯尔尼格征(-)。

1．2实验室检查入院查血常规：白细胞计数10.20×109/L，中性粒细胞百分比74.80%；肾功能+电解质+心肌酶谱：乳酸脱氢酶 257 U/L，α羟丁酸脱氢酶204 U/L，肌酸激酶370 U/L；凝血象：国际标准化比值 0.88；脑脊液氯化物 126.8 mmol/L，脑脊液葡萄糖 4.1 mmol/L，脑脊液乳酸脱氢酶20 U/L，脑脊液蛋白0.40 g/L；脑脊液常规：透明度清晰透明，薄膜或凝块无凝块，潘氏试验阳性(++)，细胞总数5.00×106个/L，有核细胞数1×106个/L，脑脊液抗酸染色阴性；自身抗体：抗核抗体测定(IIF法)阴性(-)，抗核小体抗体测定弱阳性(+-)，抗组蛋白抗体测定阳性(+)。外送(贵阳金域检验)脑脊液单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型、单纯胞疹病毒(HSV-DNA)定性检测：阴性。视频脑电监测(2018-07-24，图1)回示：记录过程中患者多次出现吼叫、面部表情怪异、冲动行为，有时出现不自主抬手动作，同步脑电显示多导联多棘波等异常放电；以双侧额区、颞区为主，左侧占优势。印象：清醒及睡眠状态异常脑电图。复查(2018-08-02，图1)视频脑电图结果回示：记录过程中有3次精神行为异常症状，有棘波样节律发放。结论：异常脑电图。腹部立卧位片回示：考虑胃肠功能紊乱并不完全性肠梗阻。头颅MRI(2018-08-03)回示(图2)：表现为额叶及侧脑室前后角旁及左侧豆状核区多发结节状病灶，MRI FLAIR高信号(A)，T1WI低信号(B)，T2WI高信号(C)，DWI高信号(D)，增强T1WI不强化低信号。外送(贵州金域检验)自身免疫性脑炎血清检测：抗谷氨酸受体(NMDA)抗体IgG(++1：100)；外送自身免疫性脑炎脑脊液检测：抗谷氨酸受体(NMDA)抗体IgG(+1：1)。复查脑电图(2018-08-20，图3)结果回示：清醒及睡眠状态轻度异常脑电图，较前脑电图明显好转，癫痫放电明显减少，出现睡眠节律。

1．3诊断和治疗入院时结合其临床特点及相关检查临床诊断为症状性癫痫、颅内感染、脑炎？但根据当前的检查结果不能排除病毒性脑炎和自身免疫性脑炎诊断。入院后予丙戊酸钠缓释片0.3 g口服2次/d，奥卡西平片0.3 g口服，2次/d，控制癫痫；入院当天17：50出现突发意识不清，呼叫打人，双目上视，临时予咪达唑仑注射液2 mL肌内注射镇静。入院第2天患者出现低热(37.8 ℃)，血常规回示白细胞计数稍升高，予注射用阿昔洛韦0.25 g，3次/d，静滴，抗病毒治疗；注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠2 g，2次/d，静滴，抗感染。治疗4 d后患者病情仍危重，发作性意识丧失，胡言乱语、呼叫大骂，反复癫痫发作，临时予咪达唑仑注射液2 mL肌内注射镇静，后体温升高至38.5 ℃予一般物理降温。根据患者病情考虑自身免疫性脑炎可能性大，遂加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg，1次/d，激素冲击免疫抑制治疗，黄芪注射液30 mL静滴益气，增强免疫力同时予保护胃黏膜、补钾、补钙，预防激素不良反应。治疗6 d后，患者仍发作性意识丧失，胡言乱语、呼叫大骂，情绪狂躁，反复癫痫发作，予奥卡西平片0.3 g增加为0.45 g加强抗癫痫治疗。治疗7 d后根据疗程予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg减少为500 mg静滴继续激素冲击免疫抑制治疗。治疗8 d后，外送自身免疫性脑炎抗体血清、脑脊液检测结果回示阳性，明确诊断抗NMDAR脑炎，根据病情予静脉注射免疫球蛋白中和抗体疗程为5 d，继续糖皮质激素免疫抑制治疗。治疗9 d后，根据疗程甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg减少为250 mg静滴继续免疫抑制治疗，期间患者由于长期卧床出现不完全性肠梗阻，予禁食、胃肠减压、留置胃管、补液等对症支持治疗后好转。治疗13 d后，患者病情好转，神志逐渐清楚，可简单作答，无精神行为异常及癫痫发作，复查脑电图回示癫痫波较前明显减少。根据疗程甲泼尼龙琥珀酸钠250 mg减少为120 mg静滴继续免疫抑制治疗。后根据疗程逐渐减少甲泼尼龙琥珀酸钠剂量。治疗23 d后，患者突然再次出现意识丧失，癫痫发作，临时予咪达唑仑注射液2 mL肌内注射镇静，将奥卡西平片增加至0.6 g口服，2次/d，建议家属加用甲氨蝶呤免疫抑制治疗，患者家属拒绝。后症状无反复。患者共住院治疗28 d，出院时患者神志清楚，对答切题，无四肢抽搐，无双目上视，无胡言乱语、呼叫打骂等症。出院检查：神清，体格检查配合，双侧瞳孔不等大等圆，右侧瞳孔直径余3 mm，左侧瞳孔直径约2 mm，对光反射灵敏，颈抗二横指，余神经系统检查未见明显异常。出院后继续遵医嘱予甲泼尼龙片48 mg口服，1次/d，每2周减1片；奥卡西平片0.15 g口服，4次/d。出院后随访2个月余病情无反复。

图1 患者入院后(2018-07-24)行24 h动态视频脑电监测，A：箭头所指多导联多棘波异常放电；B：箭头所指多尖波异常放电；C：(2018-08-02)脑电图监测回示可见棘慢复合波异常放电Figure 1 After the patient was admitted to the hospital (2018-07-24) for 24 h dynamic video EEG monitoring；A：the multi-lead wave of the multi-lead wave indicated by the arrow is abnormally discharged；B：the multi-point wave of the arrow indicated by the arrow is abnormally discharged；C：(2018-08-02) EEG monitoring can be seen in the visible，spinning complex wave abnormal discharge

2 讨论

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种与抗NMDAR相关的自身免疫性脑炎，其发病机制尚不清楚。据最新研究[8]，许多不明原因的脑炎最终被证实为NMDAR 脑炎。有研究发现其发病与肿瘤、感染、遗传、硬脑膜损伤等因素等有关。大量的病例报道[1，9-12]显示，许多合并畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者经过抗肿瘤治疗后，脑炎得以缓解甚至痊愈，提示抗NMDAR抗体的产生可能与肿瘤产生关系密切。但是肿瘤导致的免疫紊乱可能并不是引起抗NMDAR脑炎的唯一机制，大约有50%的患者体内并没找到肿瘤的线索[13]。其临床表现为精神行为异常、癫痫发作、意识障碍、中枢性通气不足、运动障碍及自主神经功能紊乱。本例患者符合GRAUS等[14]人提出抗NMDAR脑炎的诊断标准，临床表现提示自身免疫性脑炎；抗NMDA 受体脑炎患者头部MRI表现无特异性；视频脑电图提示多棘波、尖波、棘慢复合波等异常放电，其过程可见精神行为异常症状；脑脊液和血清抗NMDAR抗体均呈阳性。结合其临床特点，本例诊断为抗NMDA受体脑炎。

抗NMDAR脑炎临床表现复杂多样，极易误诊、漏诊，不易识别，易误诊为病毒性脑炎、精神障碍[15]及中毒、代谢性疾病等。由于抗NMDAR脑炎患者表现出明显的精神症状，但无特定的临床特征，因此在早期常常被误诊为精神障碍。由于其癫痫的频繁发作，临床工作者易单纯诊断为癫痫而漏诊。本例患者在发病后辗转多家医院均考虑癫痫，仅予抗癫痫治疗，未考虑其他病因行相关检查。患者在我院入院后同时出现体温升高，血常规白细胞计数上升，考虑病毒性脑炎，予抗病毒及抗感染治疗后病情未得到改善，甚至出现病情加重。根据外送脑脊液和血清抗NMDAR抗体检测结果回示均呈阳性，脑脊液单纯疱疹病毒定性检测回示阴性后，确诊为抗NMDAR脑炎。在确诊后积极行静脉注射免疫球蛋白中和抗体、糖皮质激素免疫抑制治疗，后患者病情好转。

在抗NMDAR的诊断中，由于抗NMDA受体脑炎典型临床病程可以分为前驱期、精神症状期、无反应期、运动过度期和恢复期，各期之间无明显界限[16]。但从症状上极易误诊为病毒性脑炎及精神障碍；CSF常规检查和神经影像学检查无特异性，核磁共振成像通常是正常的，但在颞叶和白色物质的中间区域可以观察到变化[17]；多数患者存在脑电图异常，表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴痫样放电[18]；脑脊液和血清抗NMDAR抗体检测结果阳性是该疾病的特异性检查项目[19]，具有确诊价值。

图2 额叶及侧脑室前后角旁及左侧豆状核区多发结节状病灶，表现为MRI FLAIR高信号(A)，T1WI低信号(B)，T2WI高信号(C)，DWI高信号(D)，增强T1WI不强化低信号(E)Figure 2 Multiple nodular lesions in the frontal anterior and posterior horns of the frontal lobes and lateral ventricle，showing MRI FLAIR high signal (A)，T1WI low signal (B)，T2WI high signal(C)，DWI high signal(D)，T1WI enhanced low signal(E)

图3 患者出院时(2018-8-20)视频脑电图监测结果，箭头所指尖波异常放电，与2018-07-24、2018-08-02比较明显异常，放电明显减少，出现睡眠节律Figure 3 The results of video EEG monitoring when the patient was discharged from the hospital (2018-8-20)．The spikes indicated by the arrows were abnormally discharged.Compared with July 24，2018 and August 2，2018，the abnormal abnormal discharge was significantly reduced，and the sleep rhythm appeared

抗NMDA受体脑炎是一种临床症状严重、经历多个疾病阶段、可治疗的疾病[20]。抗NMDAR脑炎由于无特征性临床表现，唯其脑脊液和血清抗NMDAR抗体检测可确诊，这一项抗体检测在我国只有部分医院可以开展，故极易误诊、漏诊。抗NMDA受体脑炎是一种由自身抗体引起的潜在致死性疾病，如在疾病早期开始治疗，完全康复是可能的[21]。故临床工作者应对该疾病有更加深刻的认识，早期确诊对于改善患者预后极其重要。