基于PubMed数据库的传统医药治疗肝肿瘤文献计量分析＊

刘秋霞，郑景辉，戴 铭＊＊，龙富立

（1.广西中医药大学学科建设办公室 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院 南宁 530023）

肝癌（Hepatic Cellular Cancer，HCC）的发病率在全球范围内急剧上升，晚期患者预后不良。肝癌是世界上第6大最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。2013年，世界卫生组织宣布原发性肝癌引发全球745 517人死亡，其中超过50%的患者来自中国。由于中国肝癌高危人群——慢性乙肝病毒携带者人群基数庞大（超过1.2亿），因此实现肝癌早诊、早治、有效防治和精准治疗是一项长期而艰巨的任务[2]。本研究运用文献计量学方法，对PubMed数据库建库以来至2017年10月31日收录的传统医药治疗肝肿瘤研究相关文献进行统计分析，并对高频主题词进行统计和聚类分析，旨在揭示传统医药治疗肝肿瘤研究文献的分布特点和研究现状，为中国中医药治疗肝肿瘤，尤其是防治肝癌研究提供参考信息。

1 资料与方法

数据来源于PubMed数据库，以“Medicine，Traditional”和“liver neoplasms”为主题词，以“natural drug”、“liver cancer”和“hepatocellular carcinoma”为关键词，主题词和关键词检索途径相结合，限定检索时间为数据库建库以来至2017年10月31日，检索日期为2017年11月2日。纳入期刊内发表的与传统医药治疗肝肿瘤研究相关的文献。运用书目共现分析系统（BICOMB2.0），对检索出的文献按照年发文量、作者国家、文献语种、发文期刊、主题词和副主题词进行统计分析。提取高频主题词和副主题词，使用CytoScape3.6.1绘制共现关系图，再通过SPSS17软件对高频主题词进行聚类分析，并生成共现聚类分析树状图。

2 结果

2.1 发文量及发表年份

PubMed数据库中检索到传统医药治疗肝肿瘤研究相关文献共计365篇，最早收录的1篇文献发表于1980年，主要研究中国华东地区采用早期发现、彻底切除和中医药治疗的联合疗法治疗原发性肝肿瘤的情况[3]。1980年—2017年文献总量呈波动性上升趋势，2017年达到发文高峰。在2005年以前，文献发表量非常少，年发表量≤8篇，该时期是使用现代科学方法研究传统医药治疗肝肿瘤的起步阶段。2005年以后，文献发表量逐步增多，尤其是近年来文献数量明显增多。肝癌的发病率和死亡率高居不下，2012年世界肝癌发病数和死亡数分别占同期世界癌症发病总数的5.6%和死亡总数的9.1%[4]。大多数肝细胞癌（HCC）患者不能手术，常规化疗的结果不佳。许多人最终没有治疗选择，而求助于替代疗法[5]。因此，学术界研究传统医药治疗肝肿瘤的学者越来越多，发文量也显著增多（表1）。

2.2 发文作者国家分布

对明确注明作者国家的文献进行分析，结果显示共有29个国家和地区开展了传医药治疗肝肿瘤方面的研究，发文量排名前10的国家和地区中，亚洲国家和地区共7个，美洲、欧洲和大洋洲国家各1个。其中以中国学者居多，远超其他国家和地区而位居第1，其次是中国台湾，再次为韩国、日本以及美国。肝癌高发于次发达地区，50%的肝癌患者发生于中国，男性肝癌患者高发于东亚和东南亚[4]，同时亚洲国家传统医药基础深厚，因此，在亚洲国家肝肿瘤的防治研究日益受到关注（表2）。

表2 传统医药治疗肝肿瘤研究文献作者发文量排名前10位国家和地区

2.3 文献语种分布

纳入统计的文献共以4种语言发表，其中绝大多数为英文文献，共327篇，占文献总量的89.59%（表3）。

表3 传统医药治疗肝肿瘤研究文献语种分布

2.4 发文期刊分布

本次检索出的365篇文章分别刊载在168种期刊中。该主题发文量排名前12的期刊相关发文量为116篇，占总发文量的31.78%。其中，前3名的期刊分别是：爱尔兰Elsevier Sequoia出版的J Ethnopharmacol（期刊全名Journal of Ethnopharmacology），22篇，占总发文量的6.03%；美国Oxford University Press出版的Evid Based Complement Alternat Med（期刊全名：Evidence-based complementary and alternative medicine:eCAM），14篇，占总发文量的3.84%；中国中西医结合杂志社出版的Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao（中西医结合学报），11篇，占总发文量的3.01%。总体来看，发文量排名前12的期刊中，中国出版的期刊有3个，文献占比达7.12%（26篇）；希腊出版的期刊3个，文献占比6.30%（9篇）；爱尔兰出版的期刊1个，文献占比6.03%（22篇）；英国出版的期刊2个，文献占比4.66%（17篇）；美国出版的期刊2个，文献占比5.75%（21篇）；中国台湾出版的期刊1个，文献占比1.92%（7篇）。由此可见，中国的3份期刊在该研究领域占据了相当的地位，但其影响力与排名第1的J Ethnopharmacol相比仍有一定的差距（表4）。

表4 发文量前12的期刊

2.5 主题词和副主题词统计

本次检索出的365篇文献共使用了1 759个主题词和副主题词，总频次为5 006次。按照出现的频次由高到低排序，截取累计频次在20以上的前34个主题词及副主题词为高频主题词（表5）。高频主题词累计频次为1 862次，占全部主题词及副主题词总频次的37.19%，体现了传统医药治疗肝肿瘤研究领域的主要研究方向和热点所在。提取高频主题词和副主题词绘制共现关系图（图1）。从图表中可见，该领域涉及最多的主题词和副主题词为Humans（人类）、Male（男性）、Animals（动物）、Liver Neoplasms/drug therapy（肝肿瘤/药物治疗）和Carcinoma，Hepatocellular/drug therapy（癌，肝细胞/药物治疗），说明这几个方面是目前研究者关注的热点及共同点。而词频小于20的主题词Xenograft Model Antitumor Assays（异种移植瘤模型）、Carcinoma，Hepatocellular/therapy（癌，肝细胞/治疗）、Liver Neoplasms/mortality（肝肿瘤/死亡率），其词频百分比均为0.40%，远小于高频主题词平均占比（1.09%），证明此类内容是相对具体或较难解决的问题，因此也有待进一步深入研究和发展，尤其是如何降低肝癌的死亡率方面，仍是一项艰巨的任务。

表5 高频主题词及副主题词

2.6 聚类分析

图1 高频主题词及副主题词共现分析图

运用SPSS17软件对34个高频主题词进行聚类分析，做出共现聚类分析树状图（图2）。从聚类图可以看出，1980年-2017年传统医药治疗肝肿瘤领域的研究热点主要集中在以下9个方面：肝癌细胞的新陈代谢；肝癌病理；肝癌的药物疗效；细胞增生和凋亡与药效之间的关系；老鼠异种移植肿瘤模型；抗肿瘤中草药或植物药的药理研究；药物剂量-反映关系以及细胞活性和信号传导对药效的影响；中医药和植物疗法的治疗用途；肝肿瘤的治疗结果及死亡率研究。说明药物研究一直是传统医药治疗肝肿瘤研究的重要主题，实验研究结果表明一些中草药或植物药能抑制癌细胞的生长或诱导其凋亡。但将实验研究成果运用于临床治疗，建立中医辨证治疗肝癌疗效评价体系以提高肝癌患者生存质量和生存率方面仍需进一步深入研究。

3 讨论

文献计量分析法，是指以文献体系和文献计量特征为研究对象，采用数学、统计学等的计量方法，研究文献情报的分布结构、数量关系、变化规律和定量管理，并进而探讨科学技术的某些结构、特征和规律的方法[6]。PubMed是由美国国家生物技术信息中心（NCBI）开发建立的生物医学检索系统，目前已收录了超过2700万篇来自世界公认最权威的大型生物医学文献数据库MEDLINE、生命科学期刊和在线书籍的生物医学文献。通过PubMed数据库可以比较全面地检索到国际上关于传统医药治疗肝肿瘤研究方面的文献，运用文献计量学方法对检索结果进行研究，可以解读1980年-2017年以来该领域的研究状况和发展趋势。

研究结果显示，PubMed数据库中检索到的传统医药治疗肝肿瘤研究相关文献共计365篇，年发文量呈波动性上升趋势，2017年达到发文高峰，表明在国际上该领域受关注程度越来越高。在注明作者国家的文献中，发文量排名前10的国家和地区70%位于亚洲，其中，中国学者高居第1，其后依次为中国台湾、韩国、日本和美国，证明在国际上中国学者是该领域的主导力量，亚洲国家对该领域的关注度最高。该领域的文献89%以上用英文发表，说明英文是国际上传统医药治疗肝肿瘤研究方面的通用语种。该领域发文量排名前12的期刊相关发文量为116篇，占总发文量的31.78%，可见发文期刊呈中心性聚集分布。该领域发文量最多的期刊为爱尔兰Elsevier Sequoia出版的J Ethnopharmacol，中国中西医结合杂志出版的Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao排名第3，发文量排名前12的期刊中有3种为中国期刊，说明中国在该领域的研究具有相当的地位和影响力。

图2 高频主题词及副主题词聚类分析树状图

传统医药治疗肝肿瘤研究涉及最多的主题词及副主题词为Humans（人类）、Male（男性）、Animals（动物）、Liver Neoplasms/drug therapy（肝肿瘤/药物治疗）和Carcinoma，Hepatocellular/drug therapy（癌，肝细胞/药物治疗）。由此可知，这几个方面是目前研究者关注的共同点。

高频主题词和副主题词主要被分为实验研究和临床研究2大类。实验研究主要关注7个方面：①肝癌细胞的新陈代谢，内容包括三氧化二砷对肝癌细胞凋亡起诱导作用[7]，甘遂-甘草组合对HCC腹水的作用可能与它们对ADRB1-PIK3CG-AVPR2信号轴的调节部分相关[8]，蟾蜍灵具有使人肝癌HepG2细胞凋亡和自噬的作用[9]等方面；②肝癌病理，例如超声引导瘤内注射“STAR-99”治疗裸鼠肝癌的实验研究[10]，中药复方益冠健体外诱导人肝癌细胞凋亡的实验研究[11]，骨髓衍生抑制细胞与肝癌肝动脉灌注化疗患者预后的关系[12]等；③肝癌的药物疗效，涉及到补中益气汤对外周血单个核细胞体外产生粒细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子α的免疫调节作用[13]，积雪草汁对肝癌细胞有一定的抑制作用[14]等方面；④细胞增生和凋亡与药效之间的关系，如研究发现樟脑子实体提取物能降低人肝癌细胞株的生长和诱导其凋亡[15]，从半枝莲中纯化的抗肿瘤成分山梨醇a可诱导人肝细胞癌细胞凋亡[16]等；⑤老鼠异种移植肿瘤模型，例如中药黄连解毒汤在体内外均能诱导人肝癌细胞周期阻滞和凋亡，在裸鼠模型中，肝癌细胞经黄连解毒汤处理后，诱导的异种移植瘤明显缩小[17]；小檗胺诱导Fas介导的对人肝癌HepG2细胞凋亡和抑制裸鼠移植瘤的生长[18]；粉防己碱通过激活活性氧和抑制AKT活性诱导人肝癌细胞凋亡的研究[19]等方面；⑥抗肿瘤中草药或植物药的药理研究，例如消水汤治疗原发性肝癌腹水的临床和实验研究[20]，中药复方得利生在三维培养的HepG2细胞中所具有的良好抗肿瘤活性与内皮抑素的上调有关[21]；⑦药物剂量-反映关系以及细胞活性、信号传导对药效的影响，内容包括在雷公藤内酯醇处理的细胞中，观察到细胞核内DNA片段化和染色质凝聚等特征性凋亡特征[22]；脱葡萄糖木豆皂甙IVa通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞对HepG2细胞有很强的细胞毒性作用[23]，以及皂甙1能诱导多形性胶质母细胞瘤细胞凋亡，抑制NF-κB介导的生存信号[24]等方面。临床研究主要关注2个方面：①中医药和植物疗法的治疗用途，内容包括中医辨证治疗原发性肝癌疗效评价体系的构建研究[25]；黄连解毒汤对eEF 2的抑制作用研究[26]；肝切除联合健脾化瘀治疗肝癌的临床研究[27]等；②肝肿瘤的治疗结果及死亡率研究，例如通过临床研究发现以手术治疗为主要手段的多模式连续治疗是治疗老年原发性肝癌的一种可行、有效的方法[28]；中药灌注栓塞治疗原发性肝癌疗效肯定，不良反应少，可耐受[29]；放射治疗是改善肝细胞癌预后的合理选择，经动脉化疗栓塞组接受RT治疗的患者无病生存率明显高于单纯经动脉化疗栓塞组[30]等方面。

综上所述，本研究通过运用文献计量学方法对1980年-2017年PubMed数据库收录的传统医药治疗肝肿瘤相关文献进行统计，并对高频主题词及副主题词进行统计和聚类分析，客观地分析了传统医药治疗肝肿瘤文献的年代分布、国家分布、语种分布、期刊分布和热点研究方向等内容。希望能为中国肝肿瘤，尤其是肝癌的中医药防治研究提供参考依据。但由于本次研究主题较大，因此，统计到的高频主题词及副主题词相对宽泛、不够具体，对最新研究热点展现不足，有待进一步地细化和深入研究。