抗生素影响老年人肠道菌群的研究进展

人口老龄化在全球范围内快速增长，老年人群的健康问题已成为老龄化的核心问题。针对老年人群健康问题的研究亟待更新和突破。肠道菌群特有的代谢活动维持着宿主肠道微生态平衡，同时也在维持人体健康中起着至关重要作用。这种微生态平衡近年来也引起了越来越多学者的关注，肠道菌群也逐渐被认可为人类另一重要“器官”，其在维持人体健康中的重要性也得到了极大的肯定。越来越多的研究表明，随着年龄的增长，肠道菌群也逐渐发生变化，同时由于其自身特性，更容易受到外界因素的影响，这成为老年人疾病发生和发展的重要因素之一。其中抗生素的使用是影响老年人肠道菌群的最重要因素之一。

1 肠道菌群的发育特征

1.1 肠道菌群建立的时期

人体内外生长着数以千万计的微生物，包括细菌、真菌、病毒、螺旋体等。这些微生物的数量是人类自身细胞总数的10倍以上，其中双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道细菌数量有1011～1012cfu/mL。早在孕育的过程中，胎儿出生之前就已经在母体的影响下开始初步建立了肠道菌群，而并非以往认为的出生以后建立[1-2]。

1.2 肠道菌群分布位置及种类的改变

婴儿的肠道菌逐渐发生变化，沿着消化道的轴线，密度呈递增分布。胃酸、胆汁以及胰液的分泌抑制了胃和近段小肠内大多数细菌的生长，因此在远端小肠内的菌群数量逐渐增加，其中结肠内的细菌数量最高。菌群种类的分布在消化道的不同组织中也存在差异，肠道粘膜表面厌氧菌与需氧菌的比值要明显低于肠腔[3]。这样的微生态平衡在维持肠道功能健康方面起着至关重要的作用[4]。婴儿时期的肠道菌群主要由双歧杆菌以及少量的乳杆菌构成[3]。3岁以后逐渐增多并趋于稳定且结构相似，仍以双歧杆菌为优势菌种，还包括厚壁菌门、拟杆菌门、肠杆菌、放线菌门及变形菌门[5]。肠道菌群的多样性与成年人的健康水平呈正相关，而年龄的增长是肠道菌群多样性减少的重要因素之一[6]。

2 老年人肠道菌群的特点

2.1 老年人肠道菌群稳态与健康

肠道菌群失衡与许多疾病的发生密切相关，包括感染性疾病与非感染性疾病。常见的有难辨梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、过敏、乳糜泻、1型和2型糖尿病、肥胖等，甚至有研究表明，自闭症和心血管疾病也与肠道菌群失衡有着直接关系[7]。而这些肠道菌群紊乱引起的疾病又可能进一步加重或诱发精神分裂症、焦虑、抑郁等精神性疾病[8]。老年人常见消化问题包括便秘、积气以及腹泻，这表明正常的消化过程在老年人体内也已经发生了改变，研究也证实，老年人胃肠功能失调与生物多样性的减少有关，而与生理年龄无正相关。大多数的研究认为老年人肠道菌群中梭菌、乳酸菌、链球菌和肠杆菌的比例明显增加，双歧杆菌的数量明显下降，而双歧杆菌具有明确的抗炎性，这就成为老年人免疫能力降低的重要因素[7，9]。

2.2 益生菌对肠道菌群的调节作用

益生菌是指当存在一定数量时，会对人体产生益处的微生物，包括含有益生菌的药物及食物。益生菌可使老年人体内抑炎因子的水平升高，也可使淋巴细胞、自然杀伤细胞、吞噬细胞的活性增加，从而使老年人对外界病原体的免疫能力增强。老年人肠道双歧杆菌的数量与促炎因子的表达呈负相关，含有双歧杆菌的益生菌可增加肠道内的双歧杆菌数量，使肠道内抗炎因子增加，这间接地提示了老年人使用益生菌可能使其对炎症反应的抵抗能力增加[10]。有研究表明益生元、益生菌与抗生素合用可以修复老年人的免疫调节能力，降低抗生素相关腹泻的发生率，但目前证据尚不充分[11-13]。

3 抗生素对老年人肠道菌群稳态的影响

许多外界因素的干扰会打破肠道微生态平衡，导致肠道乃至全身疾病的发生。其中，抗生素对肠道菌群在内的多种细菌具有抑菌或杀菌作用，在使用过程中成为影响肠道菌群最重要因素之一，这种影响在老年人群中更为明显[14]。

3.1 抗生素影响老年人肠道菌群的机制

抗生素的使用影响肠道菌群的生长，这种影响在使用抗生素后会很快发生，并可能持续很长一段时间。正常的肠道菌群可通过争夺致病菌的生存空间和营养物质来抑制它们的生长。在使用抗生素数天后，一些非致病菌种的生长受到抑制，同时某些肠道内的非优势菌种繁殖增加，肠道粘膜表面及肠腔内微生物的数量和种类均发生显著变化，通常表现为厚壁菌属及拟杆菌数量的减少，肠杆菌属的数量增加，并且会伴随着抗生素耐药基因的上调，耐药菌种的数量也会显著上升，并且可使促炎因子的合成增加[15-17]。

3.2 不同抗生素对肠道菌群影响

不同的抗生素使用剂量，持续时间，抗菌谱和给药途径不同，对肠道菌群的作用也不尽相同。由于克林霉素、第三代头孢等较高胆汁排泄率的抗生素在肠道中的药物浓度较高，对肠道菌群及细菌耐药性的影响更为显著，因此CDI的发生率也更高。尽管甲硝唑对厌氧菌有较强的杀菌作用，但单独口服甲硝唑治疗后，肠道菌群的变化却并不大。国外有研究数据表明，第三代头孢菌素与CDI的相关性最强，其次是克林霉素[18-19]。我国的研究数据略有差异，但同样表明三代头孢影响最大[20]。老年人基础疾病较多，各脏器功能减退，增加抗生素在体内的蓄积，抗生素相关性腹泻的发生率更高，不同抗生素对老年人肠道菌群的影响可能更为显著。

4 总结与展望

肠道菌群作为人体的一大重要“器官”，对维持人体健康起着至关重要的作用。随着年龄的增长，肠道菌群结构和数量逐渐发生变化并且更容易被外界所影响。其中抗生素的使用是影响老年人肠道菌群的重要因素之一。抗生素的使用在抑制致病菌生长的同时，也使一些非致病菌种的生长受限，并且会伴随着抗生素耐药基因的上调，耐药菌种的数量也会显著上升，肠粘膜的通透性以及脂多糖等炎症因子的释放也会相应增加。益生菌的应用可使老年人肠道内双歧杆菌等有益菌种数量增加，同时抑制肠杆菌的生长，可使抑炎因子的水平升高，增加了老年人对外界病原体的免疫能力增强，与抗生素合用可能修复老年人免疫调节能力。但目前缺乏大样本的研究证实益生菌与抗生素联合使用有的有效性，亟待进一步研究。