肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术治疗非肌层浸润性膀胱癌

杨成林 王尉 肖远松 聂海波 周五二 张小明 王葵

中国人民解放军南部战区总医院泌尿外科（广州 510010）

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，包括非肌层浸润性膀胱癌（non⁃muscle⁃invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle⁃invasive bladder cancer，MIBC）。其中，NMIBC指浸润膀胱基底层而未浸润到肌层的膀胱肿瘤，约占膀胱肿瘤的70%～80%［1-2］。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前临床治疗NMIBC的一种主要术式，但仍存在一些不足，如出现闭孔反射，膀胱穿孔，肿瘤残留及肿瘤种植等。近年来，激光手术在膀胱癌手术治疗中得到了应用，并取得良好的疗效［3-9］。目前研究表明术中黏膜下注射化疗药物对于治疗NMIBC具有一定的优势［10-14］。本研究通过将肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道肿瘤整块切除术与传统的TURBT治疗NMIBC的临床疗效进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究纳入标准：（1）经术前CT、膀胱镜检查及活检病理、术后手术标本病理诊断为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，为初发肿瘤，无淋巴结转移及远处转移；（2）所行手术方式为肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道肿瘤整块切除术或者经尿道膀胱肿瘤切除术，术后均行吉西他滨灌注化疗；（3）临床及随访资料完整。排除标准：（1）合并严重的心、肝、肾等脏器功能障碍及精神失常；（2）患有除膀胱癌外其他肿瘤性疾病。

2014年8月至2016年2月我院收治符合纳入和排除标准的患者62例，其中行肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道肿瘤整块切除术组（观察组）30例，行经尿道膀胱肿瘤切除术组（对照组）32例。对两组患者一般资料进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data in two groups

1.2 手术方法两组患者均行腰硬联合阻滞麻醉，取截石位。观察组：使用武汉奇致激光技术有限公司生产的1470半导体激光手术系统，激光功率调整为60～80 W，冲洗液为0.9%氯化钠溶液。经尿道置入膀胱镜，于监视器下镜检膀胱各壁，观察肿瘤的位置、数量、大小、形态及与输尿管开口的距离等（图1A）。在肿瘤蒂部0.5～1 cm处应用自制黏膜下注射长针注射吉西他滨溶液至膀胱基底黏膜下层，形成化疗溶液水垫，呈丘状隆起，使肿瘤基底上抬（图1B）。随后经操作孔置入1 470 nm激光光纤，利用光纤头部的红色瞄准光点进行定位操作，于肿瘤基底边缘0.5～1 cm处行浅层汽化或电灼标记出切除范围（图1C）。然后应用直出1 470 nm激光切开膀胱肿瘤基底与膀胱肌层的平面，直至完整地将肿瘤由肌层整块切除，再用激光烧灼瘤体周围2 cm以内的正常膀胱黏膜组织（图1D），检查无活动性出血后，将肿瘤组织冲洗出膀胱，将标本送病理检查。

对照组：使用STORZ等离子电切镜，电切功率为160 W，电凝功率为80 W，冲洗液为0.9%氯化钠溶液。经尿道置入膀胱镜，于监视器下镜检膀胱各壁，观察肿瘤的位置、数量、大小、形态及与输尿管开口的距离等。先在肿瘤根部电凝，再逐层电切肿瘤组织，由浅入深，深度达显露清晰肌层纤维组织，同时电凝止血。待肿瘤切除，再电凝瘤体周围2 cm以内的正常膀胱黏膜组织，同时行创缘及创面基底区活检，检查无活动性出血后，将肿瘤组织冲洗出膀胱，将标本送病理检查。

1.3 术后处理两组患者术后治疗方法相同，手术结束后留置F18～F22Foley三腔导尿管。术后即刻对患者行膀胱灌注化疗。采用吉西他滨1.0 g+0.9%氯化钠注射液50 mL灌注1次，留置30 min后持续膀胱冲洗。以后每周1次，每次2 h，连续8周，而后每个月1次，连续10次，至少持续1年。

图1 膀胱肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470nm激光整块切除术治疗NMIBC术中情况Fig.1 1 470 nm laser en bloc transurethral resection of bladder tumor combined with tumor submucosal injection of Gemcitabine for the treatment of non⁃muscle invasive bladder cancer

1.4 观察指标对患者临床资料进行整理分析，比较观察两组手术时间，发生闭孔神经反射的例数、膀胱穿孔的例数，持续性膀胱冲洗的时间，留置尿管时间，术后住院时间。所有患者术后均进行为期1.5年随访，常规每3个月随访1次，复查血、尿常规和肝、肾功能和膀胱镜等，若复查时发现可疑或复发病变，即膀胱镜下取活检病理检查及行CT盆腔检查以明确有无术后肿瘤复发及肿瘤恶性程度进展情况。术后第6个月采用行为量表手册中生活质量综合评定问卷（Generic Quality of Life Inventory⁃74，GQOL⁃74）（2005 版）［15］对两组患者生活质量进行评价。GQOL⁃74共计74个条目，包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活4个维度，每个维度包括不同的因子，共20个因子，均已正向记分的结果分析，即评分越高，生存质量越好。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0软件，符合正态分布的计量资料以表示。计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验；以手术时间为起始时间，肿瘤复发为终点事件，计算无肿瘤复发率；以手术时间为起始时间，肿瘤复发后病理活检级别升高为终点事件，计算无肿瘤复发进展率，绘制Kaplan⁃Meier曲线并行log⁃rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术情况比较观察组与对照组手术时间、膀胱穿孔发生率相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组闭孔神经反射发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组膀胱冲洗时间、留置尿管时间及术后住院时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者手术情况比较Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

表2 两组患者手术情况比较Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

注：*Fisher′s Exact Test

组别观察组对照组t值P值n 30 32手术时间（min）35.40±5.44 32.97±6.69 1.563 0.123闭孔神经反射发生率［例（%）］0 6（18.8）膀胱穿孔发生率［例（%）］0 3（9.4）0.024*0.238*膀胱冲洗时间（d）0.81±0.41 1.85±0.75-6.849＜0.001留置尿管时间（d）3.93±0.91 5.16±0.90-5.312＜0.001住院时间（d）5.13±0.94 6.19±0.90-4.529＜0.001

2.2 两组患者肿瘤复发情况比较0.5、1、1.5年无肿瘤复发率观察组分别为：96.7%（29/30）、93.3%（28/30）、90.0%（27/30）；对照组分别为：87.5%（28/32）、75.0%（24/32）、68.8%（22/32），观察组优于对照组（log⁃rank χ2=4.118，P=0.042）；0.5、1、1.5年无肿瘤复发率观察组分别为：96.7%（29/30）、96.7%（29/30）、93.3%（28/30），对照组分别为：93.8%（30/32）、84.4%（27/32）、81.3%（26/32），观察组与对照组相比差异无统计学意义（log⁃rank χ2=1.954，P=0.162）；两组术后无肿瘤复发率及无肿瘤复发进展率的Kaplan⁃Meier曲线见图2。

2.3 两组患者治疗后生存质量比较治疗6个月后患者的躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活四个维度的评分，观察组与对照组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

图2 两组患者生存曲线比较Fig.2 Survival curve comparison in two groups

表3 两组患者采用生存质量评分结果比较Tab.3 Comparison of quality of life score in two groups x±s

NMIBC，既往称为浅表性膀胱癌，占初发的膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%，其主要特点是肿瘤具有多发病灶及术后复发率高［1］。TURBT术是治疗NMIBC的主要方法，其理想的治疗目标是切除肉眼所见的全部肿瘤，同时提供完整的肿瘤组织进行准确的病理分级和分期，以利于对患者进行后续的治疗和预后评估［16］。随着TURBT术在临床的应用，据国内外文献报道，首次电切术后肿瘤的残余率可达33.8%～36%［2，17］；TURBT 术后 3～5年内肿瘤的复发率高达50%～70%，16%～25%的复发患者的肿瘤组织病理学分级升高，约10%的患者进展为MIBC［18］。TURBT术治疗NMIBC的主要局限有：（1）由于高频电流的电场效应，对膀胱侧壁肿瘤切除时容易诱发闭孔神经反射，严重者可导致膀胱穿孔，出现相应的并发症；（2）由于TURBT术高频电流的影响，对于安装支架植入或者心脏起搏器的患者，术中可引起心脏并发症；（3）由于术者担心TURBT术中诱发闭孔神经反射和出现膀胱穿孔而不敢进行深层次的肿瘤切除，或者传统电切环切除深度不易掌握，导致切除肿瘤的范围和深度不够，出现肿瘤残留；（4）TURBT术中大量的肿瘤细胞脱落并在膀胱内播散，增加肿瘤种植的可能；（5）由于TURBT术电切技术或者送检标本质量可致低估病理分期，影响术后的进一步治疗和预后评估。

随着激光技术的不断成熟和发展，钬激光、绿激光、2 μm激光和1 470 nm激光等在NMIBC的治疗中逐渐得到应用［4-9］。其中，1 470 nm半导体激光是一种波长为1 470 nm的近红外激光，输出功率范围可设置30～150 W，具有“侧向输出”、“弧形输出”及“直向输出”三种输出模式。1 470 nm激光可选择性地被水和血红蛋白吸收，因为其具有较强的组织吸收率和较浅的组织穿透力，可进行高精度的切割、凝固与汽化，使其具备非常好的组织消融和止血能力［19-21］。1 470 nm激光，与钬激光相比，具有更好的止血能力；与绿激光相比，具有更高的汽化效率；与2 μm激光相比，操作控制更容易，可避免因汽化过深而导致膀胱穿孔［22］。近年来，更多的学者意识到黏膜下注射对于治疗NMIBC具有一定的优势［10-12］。既往研究表明，经尿道等离子膀胱肿瘤切除术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨或者经尿道绿激光汽化联合术中黏膜下多点注射吉西他滨治疗非肌层浸润性膀胱癌，都取得较好的疗效［13-14］。吉西他滨是一种新型抗癌药物，属脱氧胞苷类似物，其代谢产物与肿瘤细胞的DNA结合从而抑制肿瘤细胞DNA的合成与复制达到抗肿瘤的作用。膀胱黏膜下注射吉西他滨溶液，可取得区域性化疗作用，不仅可以杀伤膀胱黏膜上皮残留的癌细胞，还对周围淋巴引流区域内的癌细胞亦有杀伤或抑制作用，同时还能使膀胱产生短期的无菌性化学炎症，引起组织充血、渗出，起到杀灭癌细胞、抑制肿瘤再生、降低肿瘤复发的作用。另外，吉西他滨的相对分子量较大，膀胱黏膜吸收少，毒副作用较小。

本研究采用肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道肿瘤整块切除术治疗NMIBC。结果显示，在术中闭孔神经反射发生率、术后膀胱冲洗时间、术后留置尿管时间、住院时间、肿瘤无复发生存率方面，观察组均优于对照组（P＜ 0.05），与李功成等［9］的报道一致。另外，观察组手术时间、术中膀胱穿孔发生率和治疗6个月后的躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活四个维度的评分，与对照组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），可见肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张辅助1 470 nm激光经尿道肿瘤整块切除术是治疗NMIBC的一种安全有效术式。现总结该术式的手术要点及体会，如下：（1）膀胱肿瘤基底黏膜下吉西他滨溶液扩张：在肿瘤蒂部0.5～1 cm处应用自制黏膜下注射长针注射吉西他滨溶液至膀胱基底黏膜下层，形成化疗溶液水垫，使肿瘤基底上抬，一方面可起到区域性化疗的作用，另一方面有利于后续1 470 nm激光对膀胱肿瘤进行整块切除；（2）标记肿瘤切除的范围：利用光纤头部的红色瞄准光点对肿瘤基底边缘0.5～1 cm处行浅层汽化或电灼标记出切除范围，防止出现肿瘤残留；（3）肿瘤整块切除：可根据术中具体情况调节激光的功率进行切割，同时钝锐性逐层切割黏膜下层、肌层甚至达膀胱浆膜层，实现肿瘤整块切除，同时可阻断肿瘤基底血管，降低TURBT术因碎片式切除肿瘤造成过度挤压肿瘤、肿瘤完整性破坏所致肿瘤种植复发的风险；（4）可取得完整的肿瘤标本：整块切除的肿瘤标本结构层次清晰，包括部分肌层组织，更有利于病理学分级，指导后续的治疗和预后评估；（5）不存在高频电流的刺激：相比于传统的TURBT术，术者不用担心诱发闭孔神经反射而导致膀胱穿孔，更有利于切尽肿瘤，防止肿瘤残存，降低术后肿瘤复发；另外，对于安装支架植入或者心脏起搏器的患者，术中不用担心因为电流引起心脏并发症；（6）有效减少出血：1 470 nm激光可使切割的组织快速形成凝固层，封闭血管，止血效果好，与TURBT术相比，可减少术后膀胱冲洗时间、尿管留置时间和提高术后膀胱灌注效果。