西洛他唑联合尼可地尔对LEAOD患者baPWV、ABI指数及CD36水平的影响

张红刚，周敏,李达，章小松

(1.连云港市第一人民医院 血管外科，江苏 连云港 222000；2.南京鼓楼医院 血管外科，江苏 南京 210000)

下肢动脉硬化闭塞症(LEAOD)是一种常见的下肢组织缺血性疾病，发病率较高[1]。臂踝脉搏波传导速度(baPWV)和踝肱指数(ABI)是临床评价动脉弹性状况的重要指标，其数值高低可直接反映动脉硬化程度[2]。近年来研究[3]结果表明，LEAOD的发生、发展与细胞内外脂质堆集、细胞凋亡清除障碍关系密切。CD36是清道夫受体家族中的一员，具有促进细胞凋亡以及提高细胞清除速率等功能，检测CD36水平有助于了解LEAOD发病机制[4]。目前临床上对LEAOD主要采用抗凝溶栓治疗以达到改善患者下肢缺血症状、延缓病情发展目的[5]。西洛他唑具有扩张血管和抑制血小板聚集作用，是治疗LEAOD的一种常用药物；尼可地尔是首个上市的ATP敏感钾离子通道开放剂，主要用于心绞痛治疗。近年来有报道[6]显示，尼可地尔具有抗血小板聚集作用，对动脉粥样硬化类疾病有一定疗效。作者对西洛他唑联合尼可地尔对LEAOD患者baPWV、ABI及CD36水平的影响进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2015年1月至2016年5月连云港市第一人民医院收治的116例LEAOD患者为研究对象，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组58例。对照组中男37例，女21例，年龄45～66岁，平均(56.2±3.4)岁，体重指数(BMI)15.3～26.9 kg·m-2，平均BMI(21.2±2.1)kg·m-2，Fortain分期Ⅰ期16例、Ⅱ期28例、Ⅲ期14例；观察组中男35例，女23例，年龄47～65岁，平均(55.9±3.1)岁，BMI 15.7～26.5 kg·m-2，平均BMI(20.9±2.0)kg·m-2，Fortain分期Ⅰ期14例、Ⅱ期29例、Ⅲ期15例。两组患者在性别构成(χ2=0.15，P=0.702)、年龄(t=0.50，P=0.620)、BMI(t=0.79，P=0.432)以及Fortain分期(χ2=0.19，P=0.912)等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者自愿签署知情同意书，本研究方案经连云港市第一人民医院伦理委员会批准执行。

1.2 病例纳入与排除标准

纳入标准：(1) 患者符合中华医学会制定的关于LEAOD的诊断标准[7]；(2) 年龄45～68岁；(3) BMI 15～27 kg·m-2。排除标准：(1) 合并严重的心血管疾病、精神疾病、肝肾等重要器官损伤者；(2) 合并有严重感染、血栓闭塞性脉管炎和急性动脉阻塞者；(3) 对研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法

入院后两组患者均给予常规的降脂、控制血压和血糖等治疗。在此基础上对照组患者给予西洛他唑片(重庆华森制药有限公司，国药准字H20046390)口服，100 mg·次-1，每天2次。

观察组在西洛他唑基础上联合尼可地尔片(日本中外制药株式会社，批准文号：H20150022)口服治疗，5 mg·次-1，每天3次。两组治疗时间均为3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果评价 根据《心血管系统药物临床研究指导原则》[8]对两组患者的疗效进行评价，包括下肢麻感、下肢冷感、疼痛感以及间歇性跛行4方面，每方面从轻到重为0～4分，总分16分，分值越高越严重。(1) 显效：治疗后评分降低81%～100%；(2) 有效：治疗后评分降低50%～80%；(3) 无效：治疗后评分降低<50%[9]。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4.2 动脉硬化指标及CD36水平 采用BP- 203RPEⅢ型动脉硬化检测仪[欧姆龙医疗器械(北京)有限公司]测量baPWV和ABI。测量时患者脱去外衣，卷起裤脚露出脚后跟，取仰卧位，将脚踝箍带、上臂箍带、心电图夹子以及心音图传感器分别置于相应位置，待心电图和心音图稳定后进行测量，记录患者baPWV和ABI，每位患者同一指标各测两次，取平均值为最终结果。

在治疗前后，于清晨空腹状态下分别采集患者静脉血3 ml，置于真空采血管中，以3 000 r·min-1离心5 min，分离血清，置于-20 ℃下备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清CD36水平。试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.3 不良反应 观察记录两组患者治疗过程中头痛、恶心和腹泻等发生情况。

1.5 统计学处理

有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

见表1。

表1 两组治疗效果比较例

注:括号内为百分比

经秩和检验，两组疗效差异有统计学意义(U=2.302，P=0.021)；治疗组的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.040，P=0.010)。

2.2 两组baPWV、ABI和CD36水平比较

见表2。

组 别nbaPWV/m·s-1ABICD36水平/pg·ml-1治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5815.71±1.8315.09±1.76a0.78±0.280.85±0.23a24.92±3.8520.62±2.51a治疗组5815.67±1.7914.12±1.68a0.77±0.261.02±0.21a24.88±3.7517.93±2.26at值0.1203.0410.2074.1630.0646.017P值0.9050.0030.8420.0000.9560.000

与同组治疗前相比，aP<0.05

治疗前两组baPWV、ABI和CD36水平相近，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组baPWV和CD36水平均显著降低，ABI显著升高；但与对照组相比，治疗组baPWV和CD36水平降低更明显，ABI升高更显著，两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

见表3。

治疗过程中两组患者均有头痛、恶心和腹泻等不良反应发生，但两组差异无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨 论

LEAOD是一种常见的外周动脉疾病，指下肢动脉发生粥样硬化，导致动脉狭窄或闭塞，进而使下肢组织出现慢性缺血[10]。调查显示：吸烟、糖尿病、高脂血症和高血压等疾病是诱发LEAOD发生和发展的重要因素，LEAOD的发病率与年龄呈明显正相关，其总发病率为4%左右[11- 12]。随着生活水平的提高和人口的老龄化，LEAOD的发病率有不断上升的趋势[13]。因此，采取及时有效的治疗具有重要意义。

表3两组患者不良反应发生情况比较

组 别n头痛恶心腹泻转氨酶升高总发生率/%对照组582(3.4)3(5.3)2(3.4)2(3.4)15.5治疗组582(3.4)2(3.4)3(5.3)1(1.7)13.8χ2值0.071P值0.793

注:括号内为百分比

西洛他唑是临床用于治疗LEAOD的常见药物，有研究[14]认为，西洛他唑一方面抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，使cAMP浓度升高，从而发挥抗血小板及血管扩张作用；另一方面能够降低相关炎症因子表达，抑制血栓形成。尼可地尔是一种硝酸酯类化合物，为首个上市的ATP敏感钾离子通道开放剂，有研究[15]认为，尼可地尔可激活鸟苷酸活化酶，使细胞内环鸟苷酸合成增加，并且降低细胞内钙浓度，从而使冠状血管扩张，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛，因此临床主要用于治疗冠心病、心绞痛。随着在临床的广泛应用，人们发现尼可地尔对动脉粥样硬化类疾病有一定效果。在此背景下，本研究对西洛他唑联合尼可地尔对LEAOD患者治疗效果进行分析，结果显示，治疗组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；表明西洛他唑联合尼可地尔对LEAOD患者的疗效优于单独西洛他唑治疗。

baPWV和ABI是临床评价动脉弹性状况的重要指标，baPWV变大多提示动脉血管管壁变硬，是LEAOD的主要表现之一。ABI为足背动脉收缩压与肱动脉收缩压之比，其高低可直接体现下肢供血状况，反映出管腔狭窄和动脉阻塞程度[16- 17]。CD36是一种位于巨噬细胞上的跨膜糖蛋白，属于B族清道夫受体。研究[18]表明，CD36是介导细胞摄取和降解氧化修饰低密度脂蛋白(ox- LDL)的主要蛋白，ox- LDL通过与CD36结合而被巨噬细胞摄入，细胞转化为含有大量脂类的泡沫细胞，导致脂质在血管壁堆集，形成斑块。此外，CD36与ox- LDL结合后可激活CRP、IL- 6等细胞凋亡因子的表达，促进斑块形成[19]。因此，血清CD36水平可进一步反映动脉粥样硬化的程度。本研究结果显示，对照组在治疗后相关指标均有所改善，说明西洛他唑治疗LEAOD具有一定效果，这与之前相关报道[20]一致。另外，治疗组baPWV、ABI和CD36水平均明显优于对照组，说明西洛他唑与尼可地尔联合在松弛血管平滑肌、舒张血管、改善患者下肢血供以及抑制炎症反应方面效果更佳，从而延缓动脉粥样硬化的发生发展。

此外，本研究结果显示,两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明尼可地尔的使用不会使不良反应的发生风险增加，安全性较高。

综上所述，西洛他唑联合尼可地尔对LEAOD患者治疗效果显著，能有效降低baPWV和CD36水平，提高了ABI，而且安全性较高。本研究的不足之处是样本量较小，对于尼可地尔治疗周围血管病变方面还需要更多大样本的数据支持。