不同剂量乌司他丁对大面积脑梗死患者转化生长因子β1和预后的影响

苏 建 刘 辉 耿海威 于荣焕

1)郑州市第二人民医院神经内科，河南 郑州 450000 2)开封市中心医院，河南 开封 475000

脑梗死是常见疾病，部分患者由于颈动脉严重狭窄或者动脉粥样硬化斑块脱落造成大面积脑梗死，严重时可导致脑水肿、脑疝、昏迷甚至多脏器衰竭。在这个病理生理过程中，炎症反应起着十分重要的作用，可能加重病情造成机体损伤，如何控制炎症反应至关重要。目前的研究表明，TGF-β1是机体重要的细胞因子，具有很强的抗炎症反应的作用，如能够提高其水平就有可能对于炎症反应进行控制，可能改善患者的病情[1]。本文应用不同剂量的乌司他丁治疗大面积脑梗死，并观察患者TGF-β1水平改变和预后情况，以探讨不同剂量的乌司他丁对于大面积脑梗死患者的炎症反应的治疗效果和对于预后的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料以2010-11―2016-08在郑州市市第二人民医院神经内外科住院的大面积脑梗死患者为研究对象。入选标准：年龄45～65岁，首次发生脑梗死，临床表现为急性起病，有头晕、头痛、恶心、呕吐、构音不良、肢体麻木、瘫痪、共济失调、神志不清等表现，发病后24 h内到医院就诊并住院治疗，或从外院转入郑州市市第二人民医院，入院时查头颅磁共振证实为大面积脑梗死(大面积脑梗死指的是影像学上可见急性期脑梗死病灶超过一个血管供血区，或者跨越两个脑叶，或者梗死体积超过一侧大脑半球的1/3)。排除标准：外伤性脑梗死、发病后进行静脉溶栓者、入院时合并梗死病灶内出血转化者、既往有过脑梗死或者脑出血、痴呆、慢性阻塞性肺疾病、慢性心衰、甲状腺疾病、结缔组织病、入院前2周内有感染者。

共74例符合纳入标准的大面积脑梗死患者纳入研究，随机分为3组：A组患者22例，男17例，女5例，年龄51～63(56.16±13.05)岁；B组患者27例，男21例，女6例，年龄47～65(57.28±12.77)岁；C组患者25例，男20例，女5例，年龄45～65(55.96±14.26)岁。3组性别比例、年龄构成方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法3组患者入院后立即进行头颅影像学检查明确诊断后收住重症监护病房，进行心电血压和神经功能、神志等监护，并且吸氧、控制血压血糖、甘露醇脱水降颅压、抗血小板聚集、营养神经、抗感染、维持水电解质平衡、营养支持等综合治疗，必要时应用白蛋白脱水、进行气管插管和机械通气，并按照病情决定是否开颅手术等。B组除应用上述基本疗外，加用乌司他丁(广东天普药业有限责任公司)20万U/d治疗(应用乌司他丁10万U加入生理盐水100 mL中静滴，2次/d)，共用药21 d。C组患者在此治疗基础上加用乌司他丁40万U/d(应用乌司他丁20万U加入生理盐水100 mL中静滴，2次/d)治疗。

1．3观察项目观察3组患者治疗前和治疗10 d、20 d的TGF-β1(上海彩佑实业有限公司试剂盒，采用酶联免疫吸附法，参考值范围220～350 μg/L)水平差异，以及3组患者住院8周内的病死率。

2 结果

3组患者入院时TGF-β1水平差异无统计学意义，经治疗10 d和20 d后TGF-β1水平有不同程度提高，且C组>B组>A组，差异均有统计学意义。3组患者预后比较，表现为C组

3 讨论

大面积脑梗死常由于心源性脑栓塞或严重的颈动脉狭窄导致栓子堵塞脑血管的主干所致，一般起病急骤，病情危重[2-6]，常出现意识障碍和严重的肢体瘫痪等情况，多数患者还会出现严重的脑水肿和脑疝，如果不能及时纠正脑水肿，就有可能出现吞咽障碍、肺部感染、下肢深静脉血栓、上消化道出血等情况，引起明显的炎症反应[7-11]。这种炎症反应既可以加强机体对于伤害性刺激的反应，也可以对于机体本身造成伤害，严重时可能出现多脏器衰竭危及生命[12-18]。如果能够及时控制炎症反应，就有可能改善患者预后[19-23]。

TGF-β1最早是在细胞生长研究中发现的活性因子，可以调节细胞生长发育和分化，因为能够使正常的成纤维细胞发生表型分化而得名[24-27]。研究[28-32]表明，TGF-β1还可以调节免疫活性细胞增殖分化、调节细胞外基质的生成和分化、调节癌基因的分化等，在创伤修复、肿瘤生长、器官移植、免疫调节等方面具有重要的作用，是机体重要的免疫因子。后来的学者又有研究发现，TGF-β1是机体重要的抗炎物质，可以对于肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素等多种致炎物质进行拮抗，可以从一个侧面反映机体炎症反应和抗炎反应的的强弱。对于TGF-β1进行干预发现，在机体损伤过程中提高TGF-β1水平可以促进炎症反应消退，减轻炎症损伤，甚至有学者认为TGF-β1可能成为免疫治疗的很有希望的靶点之一[33-38]。

表1 3组患者治疗前后TGF-β及病死率比较

注：3组患者各个治疗时期TGF-β1水平比较，P<0.05

本研究发现，大面积脑梗死患者入院时的TGF-β1水平很低，提示患者存在严重的炎症反应以至于把TGF-β1进行了大量的消耗，在经过治疗后患者的TGF-β1水平有所提升，而且在应用乌司他丁治疗后患者TGF-β1水平提升更多，提示乌司他丁可以降低患者的炎症反应，提高患者TGF-β1水平，而且这种效果与应用的剂量有正相关性[39-42]。脑梗死患者的血TGF-β1水平的动态改变与文献[43-45]报道基本一致，推测在发病早期因为炎症反应的影响，使得TGF-β1消耗性减少，在经历一个快速下降期之后趋于稳定，而后又逐渐回升，这个变化过程与临床上神经功能损伤恢复过程基本吻合[46-50]。有学者对于脑梗死患者应用氟桂利嗪和他汀治疗，发现治疗组神经功能的恢复明显优于对照组，同时治疗组的TGF-β1水平与神经功能正相关，提示这些药物可能通过调节TGF-β1水平而发挥神经保护作用[51-54]。这些研究提示，如果能够对于TGF-β1进行积极的干预，就有可能促进神经功能尽可能恢复[55-58]。

本研究表明，乌司他丁可以改善脑梗死患者的神经功能和炎症反应，这可能是因乌司他丁一方面降低脑梗死后的超氧化物歧化酶、细胞间黏附分子等的表达改善脑梗死的炎症反应[59-62]，另一方面可以改善梗死部位的脑血流[14]，促进侧支循环建立，减轻脑水肿和神经细胞的凋亡，最大限度保护了神经组织，为下一步的恢复留下了空间。乌司他丁的抗炎症反应的作用与剂量有关，但并不能够降低病死率[63-64]。虽然能够改善病情，但最终的临床结局可能并无特别的改善，这可能是因大面积脑梗死患者常有高血压、糖尿病等基础疾病，其发病后的病理生理机制十分复杂，也有可能是因本研究样本量太少，不足以产生显著差异。