活血化瘀中成药注射剂对华法林抗凝作用的影响

胡曦丹， 白志玲， 陆彦伶， 龙 旭， 高 华， 吴 晖

（昆明医科大学附属第一医院药剂科， 云南 昆明655000）

华法林在临床上常用于防治血栓栓塞性疾病， 如深静脉血栓、 肺栓塞、 心肌梗死后并发血栓栓塞及房颤、 心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞等疾病［1］。 作为维生素K 环氧合酶拮抗剂而发挥抗凝抗栓活性的华法林， 在临床治疗中也存在治疗窗窄、 剂量变异性大、 易发生药物／食物相互作用、 剂量调整依赖实验室监测等问题，尤其应注意给药剂量、 联合用药、 血药浓度监测、 患者用药教育等［2］。 大部分临床常规使用的西药与华法林的相互作用都可经华法林说明书、 相关文献及指南查得， 而我国中药注射剂使用量大， 范围广， 血栓通、 血塞通、 疏血通等活血化瘀中药注射剂临床使用频率极高， 尤其是在血管科、 骨科需要一级或二级预防深静脉血栓的患者中。 研究表明， 中成药与华法林联合用药比例可高达53.1%［2］， 而华法林与活血化瘀中药注射剂间的相互作用却极为复杂。由于中药注射剂成分复杂， 复方制剂多见， 而各组方总体活血化瘀效果及各组方与华法林间的相互作用却不得而知，均具有诱发使用华法林患者出血或血栓形成的可能性［3］。本研究就临床华法林联合活血化瘀中成药注射液对于预防深静脉血栓的疗效及安全性进行研究， 以期探究两者合用的临床合理性。

1 资料与方法

1.1 资料纳入 取2016 年7 月1 日至2017 年3 月1 日收治于昆明医科大学附属第一医院血管外科、 骨科使用华法林片预防深静脉血栓、 肺栓塞的住院患者， 根据患者使用华法林同时是否给予活血化瘀中成药注射剂， 分为对照组及治疗组， 记录性别、 年龄、 华法林使用天数、 国际标准化比值（INR） 值等信息， 并参考相关标准进行纳入， 收集患者在院期间INR 值达标率、 达标时间及不良反应发生率等， INR 值为INR ＝ （PTtest／ PTnormal）ISI， 其中PTtest为昆明医科大学附属第一医院凝血酶原时间， PTnormal为常规凝血酶原时间， ISI 为国际敏感指数。

1.2 纳入标准 住院期间使用华法林片， 且初始剂量为3 mg， 1 次／d； 除活血化瘀中成药注射剂外未使用与华法林有相互作用的药物， 具体可见华法林片说明书及《华法林抗凝治疗中国专家共识》［4］。 患者在院期间使用华法林前后均监测INR 值， 收集给药3 d 后数据。

1.3 数据处理 采用SPSS 19.0 软件分析， 连续计量资料以（±s）表示， 均数比较采用独立样本t 检验， 若不符合正态分布则采用非参数独立样本Mann-Whitney 检验； 分类计数资料采用频数及百分率表示， 分类变量比较采用χ2检验， 频数＜40 时考虑使用Fisher’s 精确检验。 P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 所纳入病例共113 例， 均在使用华法林、活血化瘀中成药注射剂的同时常规监测INR 值， 其中79 例在院期间单用注射剂 （69.91%）， 34 例单用华法林（30.09%）； 治疗组与对照组患者年龄分别为 （52.14±2.11） 岁 与 （50.03 ± 2.84） 岁； 治 疗 组 男 性 36 名（45.57%）， 对照组15 名（44.11%）， 2 组间无显著差异（P＞0.05）。 见表1。

表1 活血化瘀中成药使用情况

2.2 临床安全性

收集患者INR 值， 根据《华法林抗凝治疗中国专家共识》［3］及《2003 美国心脏协会／美国心脏病学会华法林治疗指南》［5］， 使用华法林预防深静脉血栓及肺栓塞时INR 值最佳目标范围为2～3， 可使患者的出血及血栓风险降到最低， 将INR 值＞3 视为超出治疗范围。结果显示， 在使用华法林和／或中成药注射剂的113 人中， 对照组1 人超过治疗范围， 治疗组14 人超过治疗范围， 其比例分别为2.94%与17.72%， P＝0.03， 差异有统计学意义； 超出治疗范围的14 人中， 所涉及的中成药注射液品种为参芎葡萄糖注射液、 丹参川芎嗪注射液、 血塞通注射液、 血栓通注射液、谷红注射液、 红花黄色素注射液、 灯盏花素、 醒脑静注射液， 其中最常见的治疗组为丹参川芎嗪注射液／参芎葡萄糖注射液联合血栓通／血塞通， 存在这种联用的有8 人， 比例高达57.14%。 治疗期间治疗组1 人因超出治疗范围而导致牙龈出血， 而对照组未见不良反应发生。

2.3 临床有效性

2.3.1 达标率 临床使用华法林3 d 后监测INR 值至出院时稳定在2～3 之间者， 视为达标。结果表明， 达标人数对照组为5 人， 达标率14.71%； 治疗组15 人达到治疗范围，达标率18.99%， 两者差异无统计学差异， P ＝0.844。 将使用中成药数分为1、 2、 3 种及以上3 个亚组进行分析后发现， 仅使用1 种中成药达标率（23.80%） 显著高于2 种（17.39%）、 3 种及以上组（16.67%）， 组间不具有统计学差异， P＞0.05。 见表2。2.3.2 达标时间 以使用华法林3 d 后开始计算时间， 以INR 值达到2～3 之间为达标（除去后期超出治疗目标范围内患者）。结果显示， 对照组达标天数为（6.6±2.41） d，治疗组为（5.27±2.12） d， 2 组间存在统计学差异， P ＝0.002， 将使用中成药数分为1、 2、 3 种以上进行具体亚组分析， 其达标天数分别为（5.67±3.79）、 （5.11±2.15）、（6.33±3.06） d， 组间未见统计学差异， P ＝0.122。 见表3。

表2 各组达标率分析

表3 各组达标时间（±s， n＝113）

表3 各组达标时间（±s， n＝113）

注：治疗组与对照组2 组间比较，∗P ＝0.002；治疗组3 组间比较，＃P＝0.122

组别 达标时间／d 总达标时间／d P 值治疗组 注射剂1 种 5.67±3.79 5.27±2.12 0.122＃ 0.002∗注射剂2 种 5.11±2.15注射剂≥3 种 6.33±3.06对照组 — 6.60±2.41

3 讨论

结果表明， 华法林与活血化瘀中成药注射剂合用存在潜在出血风险， 可在一定程度上升高INR 值； 使用华法林同时合用活血化瘀中成药注射剂组INR 值较易超出治疗范围， 超出率达17.72%， 最终引起不可避免的出血。 虽然合用中成药临床达标时间较对照组高， 平均可缩短1.4 d， 达标率也高于对照组的4.28%， 但2 组间不存在统计学差异，且单用1 种活血化瘀中成药注射剂时亚组在达标率及达标时间方面与同时使用2 种、 3 种及以上亚组比较无统计学差异。

华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶、 抑制维生素K 还原为有活性的还原型（氢醌型） 维生素K、 干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、 X 羧化， 抑制凝血因子活化，最终达到抑制血栓形成的目的， 其不但抑制新血栓形成，同时还限制血栓扩大及延展， 抑制血栓脱落和栓塞发生［6］。 然而使用华法林也存在很多问题， 由于其治疗窗较窄， 在中国人群中使用小剂量（如初始剂量2.5～3 mg） 就可达到治疗效果或诱发血栓及出血， 同时它与许多药物之间都存在相互影响， 当开始应用或停用其他药物时， 往往需要调整华法林用量。 另外， 华法林给药剂量在不同人种、不同年龄段患者中也有着不容忽视的差异［7］， 就剂量影响因素而言， 药物代谢酶细胞色素P450 酶（CYP450） 起着举足轻重的作用， 其中CYP2C9、 VKORC1 （维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1） 的基因多态性是解释成年人华法林剂量变异性大的主要因素［8］， CYP2C9 参与华法林的代谢， 而华法林是由R 型和S 型异构体组成的混合物，其中S-华法林经CYP2C9 代谢后其异构体的抗凝效率比R-华法林异构体高5 倍， 因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要［4］。

研究证实， 很多中药为CYP450 酶的诱导剂或抑制剂［9］， 如丹参和丹红注射液在体外试验中可抑制CYP2C9的活性， 从而增强华法林抗凝作用； 灯盏细辛可能抑制小鼠肝微粒体CYP3A［10］； 参麦注射液抑制大鼠微粒体CYP3A［11］。 同时， 中药成分复杂， 作用机制难以解释， 同一种中药含有成分的不同对华法林的作用也可能不同， 其次各种成分比例的差异也可能导致对华法林的影响结果相反［12］。 活血化瘀中成药注射剂影响华法林效果的原因为竞争与血浆蛋白的结合、 抑制或诱导CYP450 活性、 干扰血小板功能、 影响P-糖蛋白、 自身抗凝作用［13］， 因此中药及其制剂在临床上与华法林合用时， 应注意所含成分（尤其是丹参等［14］活性成分）， 以避免使用存在相互作用的中药成分造成临床不良出血事件发生。 同时， 建议尽量避免多种活血化瘀中成药注射剂合用， 若必须合用， 建议选用1种即可， 增加种类无益于抗凝效果， 反而增加不良反应。对于那些使用华法林抗凝同时又加用活血化瘀中成药注射剂的患者， 在治疗期间需要换药时应密切监测INR 值， 同时留意牙龈及皮肤部分有无瘀斑， 以避免两者合用带来的不良反应。