DCE-MRI在肺癌早期诊断及抗血管药物疗效评估中的应用

李莹， 晏玉玲， 申宝忠， 孙夕林

根据2015年中国癌症统计数据，我国肺癌的发病率与死亡率居恶性肿瘤第一位[1]。据美国癌症协会统计显示目前肺癌的5年生存率较低，仅为18%[2]。大多数肺癌患者在确诊时已发生远处转移，错失最佳治疗时机。因此，肺癌患者的早期诊断及治疗对提高患者的生存率极为重要。

目前诊断肺癌常用的影像学检查方法是胸部CT，其主要依据病灶的形态学特征进行观察、评估，并借助侵袭性方法进行确诊，如CT引导下的穿刺活检，但这种创伤性检查都有一定的并发症，如气胸、胸部出血等。因此，寻找一种无创的检查方法尤为重要。

肺癌预后的评估主要依据实体瘤治疗疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)。由于靶向抗血管药物的广泛应用，RECIST这种评估标准已不能准确地对肺癌患者的药物疗效进行评估，这是因为靶向药物治疗后肿瘤血管的功能变化可能发生在肿瘤体积减小之前。因此，RECIST不能对肿瘤内部生物学活性进行准确评估[3-5]，这就需要我们寻找一种新的无创性成像方法来对肺癌进行早期诊断和药物疗效评估。

近年来随着影像技术的发展，PET-CT与动态增强CT已应用于肺癌的鉴别诊断及预后评估，且具有较高的准确性，但这些检查方法有一定的辐射。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)作为一种新型的非侵袭性成像方法，不仅能反映肿瘤的形态和内部血管的功能状态，而且与上述成像方法相比还具有较高的软组织分辨率及无电离辐射等优点。另外，随着磁共振多参数、多序列的应用，肺部MR诊断质量也大大提高。本文就DCE-MRI在肺癌的诊断、鉴别诊断和药物疗效评估等方面的应用进行综述。

DCE-MRI 技术及相关参数指标

众所周知，较高的软组织分辨率及无电离辐射等是MRI的优势[6]，近几年来，磁共振多参数、多序列的应用受到广大研究者的青睐。DCE-MRI是指在静脉团注小分子顺磁性对比剂后，通过快速、动态获取感兴趣区信号强度随时间的变化，拟合药代动力学模型，获取受检组织的血液动力学、血管通透性等信息[7,8]。DCE-MRI成像过程中最常用的对比剂是钆螯合物，对比剂经静脉团注流经血管床时，能以一定的速率进入组织间隙，这个过程受血管通透性及血流量等因素影响；由于钆离子是顺磁性物质，它能与周围组织中的氢质子核相互作用使组织的T1弛豫时间缩短，使组织的信号强度增高[9,10]。

肿瘤的生长和转移是血管依赖性的[11]，肿瘤新生血管与正常血管相比基底膜不完整，微循环流量及血管通透性增加，造成了对比剂在肿瘤组织与正常组织内的分布差异。DCE-MRI基于不同组织间微循环的差异，利用不同组织间强化程度的不同，通过药代动力学模型获取反映组织灌注及血管通透性的功能信息，以达到病变诊断及鉴别诊断的目的。

DCE- MRI成像采集过程中常用的序列是T1WI梯度回波序列，模型多采用TOFTS双室模型[12]，它是利用药代动力学模型与组织的时间浓度曲线的拟合获取定量参数，来评估组织的生理特点；在该模型中常用的参数有转运常数Ktrans、速率常数Kep、血管外细胞外间隙Ve、血浆容积分数Vp(图1)。转运常数 Ktrans定义为组织内的物质在单位时间单位体积内从血管进入血管外细胞外间隙的量， Ktrans值的大小受血流、血管通透性、血管密度及血管表面积等的共同影响， Ktrans值越高则代表组织的灌注和渗透性越高，意味着肿瘤的分化程度较低[13]。速率常数Kep是指对比剂返回至血管内的反向转运参数，它与Ktrans之间存在如下关系：Kep=Ktrans/Ve；组织细胞坏死及分化程度可由血管外细胞外间隙Ve反映，Ve值越大，血管外细胞外间隙越大，表明组织细胞坏死程度较高或分化程度较差[14]。半定量参数法是另一种评估信号强度的方法，它通过获取被检组织的时间信号强度曲线，得到一些经验性的参数，如最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)、达峰时间(time to peak，Tpeak)、最大信号强度(maximum signal intensity，SImax)、增强曲线下面积(initial area under enhancement curve，IAUC)等；半定量参数法能够直接计算且与组织的生理状况密切相关，但是它也具有一定的局限性，包括不能准确反映和评估组织中对比剂的浓度、血管通透性和血流量，这就限制了它的使用[7]。

图1 药代动力学模型应用于DCE-MRI评估生理参数示意图。

DCE-MRI技术已广泛应用于临床肿瘤研究，有研究表明其在鉴别良恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌和肺癌等方面有重要作用[15-17]；DCE-MRI在膀胱癌、前列腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的分期、药物治疗预后评估等方面也有重要价值[18-20]。

DCE-MRI在肺癌诊断及鉴别诊断中的应用

对比剂在体内的生物分布是非特异性的，这与组织灌注和血管通透性的程度密切相关。动态对比增强时间信号强度曲线前半部分参数与肿瘤的微血管计数相关，而其后半部分相关参数与肿瘤间质弹性纤维、胶原纤维等密切相关[21]。这进一步表明对比剂在组织内的分布取决于肿瘤微血管、弹性纤维、胶原纤维的数量。由于良恶性肺结节间存在生物学差异，因此DCE-MRI可以通过多种参数类型量化区分良恶性肺结节。

Kono等[22]对202个直径小于3 cm的孤立性肺结节进行DCE-MRI参数分析,以110%作为信号强度增强比值的截点时，诊断恶性结节的敏感度、特异度、阳性预测值分别为63%、74%、92%；当时间信号强度曲线的斜率值以13.5%/min作为截点时，阳性预测值、敏感度、特异度分别为99%、94%、96%；这些参数值在良恶性结节间的差异有统计学意义，结果表明DCE-MRI参数值的变化能够区分良恶性肺结节。其它一些研究也得到了相似的结论[21,23,24]，但有些研究的结果有轻微程度下降，这是因为在这些研究中将急性炎症性结节纳入良性结节组，动态参数在这些急性炎症性结节中与恶性结节重叠所致。急性炎症微血管数量增加，并且多为不成熟的血管，因此组织的血流灌注、血管通透性增加，表现出与恶性结节相似的血流动力学特点。

Schaefer等[25]将肺结节成像的动态增强曲线分为4种类型：A型为速升缓降型，组织的信号强度在30 s内迅速上升并达到峰值，随后逐步下降；B型为速升平稳型，组织的信号强度在30 s内逐渐增加，但随后并没有减低，而是趋于稳定；C型为缓慢上升型，组织的信号强度缓慢上升；D型为无强化型，组织的信号强度没有明显增强。A型曲线主要是恶性结节和部分急性炎症性结节，B型和C型良恶性都有，D型主要为良性结节。有研究者在此基础上联合使用形态学参数与动态增强曲线对肺结节进行评估，诊断敏感度达到100%，特异度达到79%[26]。形态学分析是肺结节常规的诊断方法，结节显著强化被认为是恶性结节的标志，边缘性强化被视为良性结节的标志，这两者有明显的统计学差异。形态学分析作为额外的参数评估降低了动态参数评估的不完善性，减少了将恶性结节评估为良性结节的误分类，也减少了进一步行组织学检查的需求以及对良性结节不必要的生物活检和手术切除。因此将形态学参数与动态参数联合应用能够对肺结节的良恶性进行更为准确的评估。

DCE-MRI 在肺癌靶向抗血管治疗疗效评估中的应用

血管生成是组织愈合生长、胚胎发育等生理过程的基础[27]。Folkman首次提出肿瘤的生长和转移是血管依赖性的，表明血管生成在为肿瘤侵袭、生长、转移等过程中提供必需的营养物质和氧气发挥着重要作用。近年来靶向肿瘤血管药物的研究越来越多， 已有研究表明贝伐单抗(一种靶向抗肿瘤血管的药物)在肾癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌等中的应用是有效的[28-31]。

Muruganandham等[32]最早将DCE-MRI技术应用于肺肿瘤模型上以评估靶向抗血管药物RO0281501在肿瘤预后中的作用，对应用抗血管药物前后不同时间点、不同部位的肿瘤参数的改变进行评估，结果表明DCE- MRI相关参数的变化能够评估靶向抗血管药物的疗效。 Li等[33]也利用相同的肿瘤模型采用DCE-MRI对人重组血管内皮抑制素的抗血管疗效进行评估，得到了相同的结论。近期，Koo等[34]利用DCE-MRI对肺癌肿瘤模型的放射治疗和抗血管药物联合治疗的效果进行量化评估，肿瘤模型随机分为四组，分别为放射组(n=5)、对照组(n=2)、抗血管药物组(n=2)和联合治疗组(n=4)，通过监测对比治疗后肿瘤体积大小的变化趋势和治疗四周后灌注参数的变化，结果显示联合治疗组的肿瘤抑制效果最明显；与放射治疗组相比，联合治疗组的灌注参数最大增强比(P=0.016)、最大信号强度与达峰时间的比值Splat/TTP(P=0.016)明显增高，研究者认为这是由于联合治疗组肿瘤组织中央部分坏死较少，组织灌注相对较多所致。 因此，DCE-MRI能够用于评估联合治疗后肿瘤组织的参数改变。虽然这些研究都是在肿瘤模型上进行的评估，但是对临床应用仍有一定的指导意义。

近年来，采用DCE-MRI评估靶向抗血管药物疗效的研究也逐渐展开。Nensa等[35]采用DCE- MRI对46例晚期非小细胞肺癌患者的抗血管药物疗效进行评估，并对患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)进行分析，结果显示在用药2天后强化参数( Ktrans， AUC60)值明显降低，但是强化参数值与患者的PFS之间无明显统计学差异；因此研究者认为DCE-MRI可以早期监测靶向抗血管药物的疗效，但是不能准确预测患者的生存指标。这与Dingemans等[36]使用FDG-PET和DCE-MRI对照评估47例Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的抗血管药物疗效研究得出的结论是一致的。但是，Kelly等[37]利用 DCE-MRI对37例受试者的索拉非尼抗血管药物疗效进行评估，结果显示DCE-MRI参数除了可以评估治疗前后肿瘤血管情况外，还能够对肺癌患者的PFS等指标进行合理评估。因此，DCE-MRI可以早期监测靶向抗血管药物的治疗效果，但能否准确预测患者的生存指标仍需较大样本量的研究进行证实。

总结与展望

随着DCE-MRI技术的广泛研究应用，其在肿瘤组织成像方面展现出一定的优势，作为一种非侵袭性、无辐射成像方法可在癌症早期进行诊断并且能够在体评估药物的疗效。DCE-MRI在肺部疾病的应用发展中存在诸多亟待解决的问题，目前DCE-MRI定量分析技术没有统一的标准、扫描设备与扫描参数，药代动力学模型的选择也不尽相同，以上均可引起多中心数据无法获取，不利于实验结果的对比分析；在肺肿瘤成像过程中生理性伪影也会影响图像质量。但DCE-MRI作为在体评估肿瘤血管功能的一种成像方法，其定量分析在肺癌的鉴别诊断、疗效监测等方面的应用仍有较好的前景。