超声新技术在甲状腺微小癌中的研究现状

庞土娣，姜 伟

(1.广东医科大学，广东 湛江 524023； 2.深圳市第六人民医院超声科，广东 深圳 518052)

甲状腺微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)是指直径≤10 mm的甲状腺恶性肿瘤，其中65%～99%为乳头状癌。TMC病灶小，难以触及，无明显临床症状，常于良性疾病术后病理检查或超声体检时意外发现。甲状腺癌的意外检出率为9.3%～15.6%，其中61%～83%是乳头状癌[1-2]。雌激素、肥胖、放射线暴露史、家族史和碘摄入史均是TMC发生的危险因素。甲状腺基础疾病(如桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿等)患者发生甲状腺癌的可能性明显升高。患有原发性甲状旁腺功能亢进者罹患甲状腺微小乳头状癌的概率也较正常人群高；此外，血清磷酸盐含量较高患者患甲状腺微小乳头状癌的风险增加[3]。TMC细胞分化较好、生长速度缓慢，故预后较好。Leboulleux等[4]发现，甲状腺微小乳头状癌患者病死率仅为0.3%。在干预措施上，Miyauchi[5]认为，对于低风险甲状腺微小乳头状癌患者，观察是最佳选择。超声安全、无创、便携、易用、价格低以及实时成像等优点使其成为甲状腺肿瘤筛查及术后复诊的首选检查方式。近年来，随着超声诊断技术的进步，TMC检出率及诊断准确率得到极大提高。现就超声造影及弹性成像等新技术在TMC诊断中的研究现状进行综述。

1 超声造影

20世纪60年代，超声造影技术的出现弥补了常规超声图像清晰度和对比度差、难以分辨小病灶的不足。超声造影是指将造影剂注入人体，利用造影剂与软组织的声阻抗差别显著的特点，更清楚地显示目标组织，并获得血流信息的一种超声诊断技术。利用非线性谐波成像与背向散射技术，使造影剂成为血液的示踪剂，清楚地展示器官或病灶血流灌注情况。癌结节的新生血管具有内皮细胞分化较差、细胞连接稳定性差、管壁薄、基膜不完整、形态不规则、管径大小不同的特点。新生血管结构及空间分布上与正常血管的不同是超声造影识别甲状腺良恶性肿瘤的根据。陈霰等[6]的研究表明，超声造影在甲状腺微小乳头状癌诊断中的实际应用价值表现为低灌注增强和“快进快出”。Li等[7]对73例患者80个小甲状腺结节的研究发现，超声造影诊断TMC的特异度和准确率分别为88.0%和80.0%。有研究报道，强化边界不清楚和强化形态不规则是超声造影诊断甲状腺癌的重要指标[8]。张雯等[9]发现甲状腺微小乳头状癌在高频超声及超声造影中的特征为结节回声低于正常甲状腺组织、边缘不完整、形状不规则、纵横比>1、内有直径1 mm左右的微小钙化灶、边缘血管型、不均匀性低增强及无包膜。单独个体及不同个体间识别物体色彩和大小的差别，给超声造影的应用带来一定限制。张隽等[10]对甲状腺影像报告与数据系统3～4级的TMC超声造影动态血管模式曲线(dynamic vascular pattern curve，DVPC)和时间-强度曲线(time-intensity curve，TIC)进行研究发现，TIC主要表现为慢升慢降及慢升快降波，DVPC主要表现为负向波及负正双向波，且峰值强度<96.5%，曲线下面积(area under the curve，AUC)<443.08，灌注指数<47.64时，高度怀疑TMC。了解病变血流灌注及血管生成情况，不仅可以评估病变的良恶性、治疗效果，还可判断肿瘤有无复发。近年来已开展许多超声造影血流灌注参数与血管生成的相关性研究用来评估甲状腺乳头状癌的血管生成情况。种静等[11]的研究发现，超声造影定量参数中的甲状腺结节峰值强度和AUC可在一定程度上反映甲状腺乳头状癌的微血管密度与微血管面积。超声造影作为TMC诊断的补充手段，可提高诊断准确率，但也有一定局限性。超声造影灌注时间短，经验不丰富的医师难以在短时间内做出诊断；有学者发现，良性结节造影征象可在恶性结节中出现，恶性结节也可出现良性结节的造影征象，两者可以相互重叠[12]。更加量化准确地诊断TMC是未来的研究方向。

2 弹性成像

正常甲状腺组织发生癌变后，正常滤泡被异常增生的乳头状结构和无胶质成分的小滤泡代替，导致组织空间结构改变、细胞含量增加，组织硬度和弹性发生变化，使癌结节的弹性与健康甲状腺组织不同。弹性是与细胞组织解剖学、功能和病理状态有关的基本细胞特性，有助于初步判断病灶的良恶性。20世纪90年代，Ophir等[13]利用外加压方法研究出能提供组织硬度信息的超声弹性成像技术。常规超声结合应用弹性成像可改善甲状腺的基本诊断，提高超声导向下细针穿刺细胞学检查的准确性，甚至可代替细针穿刺细胞学检查。结节性甲状腺肿或桥本甲状腺炎患者发生TMC的概率更高，弹性成像能很好地根据各个病灶的弹性信息识别恶性病灶，这是弹性成像区别于其他超声技术的优势。现分别介绍应变弹性成像(strain elastography，SE)、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)及剪切波弹性成像在TMC诊断中的研究现状。

2.1SE SE的原理是根据目标组织所受压力检测组织的弹性应力，组织软硬度不同呈现不同的颜色[14]。通过对颜色进行评分或测量目标组织与邻近健康组织的弹性应变率(strain ratio,SR)判断组织硬度信息。崔秋丽等[15]认为，应用SR比值法能有效地诊断TMC，当诊断界限值为2.85时，诊断的灵敏度、特异度及准确率分别为91.89%、80.00%、86.11%。依据目前的超声弹性成像评分系统，结节的评分规则为1～5分[16]。病灶全是绿色为1分；病灶内部主要是绿色为2分；病灶内部主要是蓝色则为3分；病灶全是蓝色为4分；病灶及邻近组织都是蓝色则评为5分。1～2分提示良性，3～5分则提示恶性可能[17]。当恶性诊断标准为弹性评分≥3分时，可获得较高的诊断灵敏度(88.1%)和特异度(89.4%)；尤其对于直径<5 mm的病变，弹性成像比常规高频超声具有更高的诊断准确率[17]。但也有研究表明，SE对甲状腺癌的诊断性能低于常规二维超声[18]。研究矛盾结果的出现可能与研究样本的选取和排除标准有关。前瞻性评估SE在TMC诊断中的价值需要较大的队列研究。

2.2ARFI ARFI的原理是短时间内在法线方向上持续用高强度声辐射力作用于组织，使组织发生位移。与应变成像相似，位移可以显示为叠加在B模式图像上的弹性图[19]。ARFI是一种定量弹性成像，不仅给出了弹性图，还设置了软组织的参数，如峰值位移、达到峰值位移所需的时间以及恢复时间[16]。ARFI包括声触诊组织定量成像和声触诊组织定性成像(virtual touch tissue image，VTI)。邹霞等[20]认为声触诊组织定量技术(virtual touch tissue quantification，VTQ)可用于鉴别甲状腺良恶性结节，并对144个结节进行研究发现，癌结节的VTQ值明显高于良性结节；当以剪切波速度大于2.79 m/s为标准诊断甲状腺癌时，可获得最高的灵敏度(84.8%)和特异度(75.4%)。谢晓玮等[21]对53个直径<1 cm的结节进行研究发现，VTI诊断TMC的灵敏度、特异度、准确率分别为78.6%、100%、88.8%；VTQ诊断TMC的灵敏度、特异度、准确率分别为64.3%、72.0%、67.9%，可见VTI较VTQ更具诊断价值。ARFI作为一维超声技术，存在无法进行回顾性弹性分析、无法提供标准偏差信息、因换能器过热引起频率限制等局限性，使感兴趣区域可测深度降低。

2.3剪切波弹性成像 剪切波弹性成像的原理是作用于组织的压力由声辐射力产生，感兴趣区域在声辐射力聚焦位置的邻近处产生剪切波。剪切波是应力引起横向波动的弹性波，数值越大组织硬度越大。剪切波弹性成像通过测量剪切波的速度推断内部组织的硬度，获得组织弹性参数绝对值，是一种定量弹性成像。Zhan等[22]对包含2 436个结节的荟萃分析发现，剪切波弹性成像诊断甲状腺癌的灵敏度和特异度分别为80%和85%。以杨氏模量最大值为35 kPa为临界值时，诊断TMC的特异度和灵敏度均超过90%，分别为98.2%和90.9%；以剪切波速度最大值3.35 m/s为临界值时,诊断TMC特异度为96.4%，灵敏度为84.8%[23]。一项前瞻性研究发现，更高的杨氏模量与滤泡性甲状腺癌相关，当AUC为0.81、截断值为22.3 kPa时，诊断的灵敏度、特异度分别为82%、88%[24]。剪切波弹性成像受操作者技术和浅层筋膜压缩伪影等因素的影响，造成其应用的局限。

2.4甲状腺弹性成像的局限性 弹性成像的应用可提高TMC的诊断准确率，但并不能解决所有问题，由于技术等方面原因，弹性成像在甲状腺成像的应用中存在一些局限性：①应变成像中的手动外加压导致操作员依赖性；②施加的外部压力可导致组织硬度增加；③纤维化在良恶性结节均可出现，并可增加其硬度；④超声弹性成像的声波无法穿透钙化物感兴趣区域中心的非钙化部分，故对具有钙化壳的结节无法成像；⑤甲状腺形态及周围组织存在个体差异，呼吸等生理运动都会影响弹性成像及测量值；⑥技术应用方面缺乏标准化指标，关于测量类型、截断值等尚无明确标准；⑦当肿块较大时，难以均匀加压，可能造成肿瘤不同部位图像存在畸变，同时因肿块较大，难以取得理想的取样框导致弹性成像结果受影响；⑧肿块位置较深时，所受压力被前方甲状腺组织部分缓解，导致评分偏高，弹性成像结果受影响；⑨当甲状腺实质普遍破坏、纤维增生，腺体整体硬度偏高的甲状腺癌，癌结节与周围健康甲状腺组织之间的弹性相差不多，易导致SR下降，造成误诊；⑩对位于峡部和被膜下的结节，杨氏模量测量存在一定偏差，取样框深度对测量结果也产生一定影响，深度越大，误差越大[25-27]。随着技术的不断进步和误差的不断缩小，弹性成像在TMC中的应用将更加准确可靠。

3 超微血管成像

微血管血流量在基础生理及很多疾病的病理生理中起着重要作用，对恶性肿瘤的生长也至关重要。微血管的分布差异有助于良恶性肿瘤的鉴别诊断，常规彩色多普勒和能量多普勒检测微血管及低流速血流存在技术限制，显像不理想。超微血管成像(superb microvascular imaging，SMI)采用先进的杂波抑制技术、检测最小噪音的最大信息，通过高帧频对微血管进行实时成像[28]。SMI可突破成像技术的限制，很好地显示微血管和低速血流。研究表明，SMI模式下，恶性结节的血流特点是不完整的周边微血管系统和结节内部杂乱的微血管；良性结节的血流特点是完整的环状周边血管及结节内部均匀的血管分支[28]。超快帧频使对血管的高灵敏度和血管宽视野的二维多普勒成像得以实现，不需要任何造影剂实现血管四维高分辨率动态成像及小血管血流高灵敏度[29]。实现改善微血管血流可视化的目的，有赖于分析杂波运动并运用新的自适应算法识别和消除组织运动等技术的应用。有研究通过对比能量多普勒与SMI对甲状腺结节血流的显示发现，SMI显示血管的特异性和敏感性更高[30]。SMI能详细地显示周围正常组织及结节内甲状腺微血管供应，在甲状腺癌诊断中的应用价值很高。刁雪红等[31]的研究发现，SMI诊断恶性实性结节的特异度和准确率分别为95.1%和92.9%。SMI能明显改善TMC的诊断准确性，诊断符合率达到90.0%[32]。陈红艳等[33]研究中SMI诊断TMC灵敏度为90.0%、特异度为94.5%、准确性为91.3%。SMI不仅可用于诊断TMC，还可用于评价激光消融术治疗甲状腺结节的疗效。SMI通过检测二维图像低回声区边缘残留微血管情况来判断结节消融情况。

超声造影与SMI技术均能显示结节中的血流灌注情况，现将两者进行比较。多项研究表明，超声造影与SMI诊断甲状腺癌结节的效能相似[33-35]。甲状腺结节行激光射频消融治疗后，采用超声造影和SMI评价疗效，差异无统计学意义[36]。SMI技术可更好地显示微血管分支网络及结节中的分布和低速血流，而超声造影是一种血池成像，可显示管径比微血管粗的血管及分支[28]。超声造影对血流具有很高敏感性，血流的显示率高，显示效果较理想。但超声造影采用谐波成像，其低机械指数、低频和低帧率影响图像的二维显示。Lu等[28]的研究中，常规超声结合SMI诊断甲状腺癌的准确率为86.54%，而常规超声结合超声造影诊断甲状腺癌的准确率可达92.31%。可见常规超声联合超声造影比常规超声联合SMI的诊断效能高。但SMI更经济，同时可避免造影剂使用造成危害。综上所述，SMI作为新型非侵入性超声成像方法对血流的检测和对微血管体系结构的显示具有优越性。SMI可能成为检测甲状腺结节微血管的首选方式。SMI技术联合常规超声可能成为区分甲状腺良恶性结节的首选工具。

4 三维超声

三维超声技术是计算机通过对超声换能器采集的信息进行图像处理，再将重建好的图像输出，通过显示屏显示的过程，有静态显示、动态显示等多种模式，还可与能量多普勒结合，生成三维能量多普勒图像[37]。通过三维重建技术，三维成像可清晰地呈现结节与周边组织的关系，更加清楚地了解结节内部情况、包膜情况，提供直观的三维立体图像，弥补二维灰阶图像的不足；三维彩色血管能量成像技术，既能保留二维血流信息，又能直观显示肿瘤营养血管的分支及具体走行，提供直观的立体血管树三维图像，还能进行血管内血容量的计算及病灶体积等定量测定，并提供血管指数等血管相关参数[38-39]。目前，三维超声能量多普勒可计算出血管指数、血流指数、平均灰阶、平均能量等相关指标数据，对甲状腺结节进行定性及定量诊断。鲁玉婷等[40]研究发现，平均灰阶、平均能量和两者联合应用的受试者工作特征曲线的AUC分别为0.845、0.725和0.848，两者联合应用诊断价值最大，诊断准确率为82.4%。研究表明，良性结节的血管指数、血流指数及血管血流指数均大于恶性结节，以血管指数1.168为界限值诊断甲状腺良恶性肿瘤的准确率为79.73%，而应用血流指数及血管血流指数进行诊断的准确率均低于79.73%[41]。

5 小 结

超声造影、弹性成像等技术各自结合高频常规超声均能提高TMC的诊断准确率。深部病灶临床医师无法通过触诊获得其硬度信息，弹性成像通过弹性图、剪切波等提供病灶硬度信息，帮助正确诊断疾病。不均匀低增强(TIC表现为慢升慢降波及慢升快降波；DVPC表现为曲线开口向上的负向单向波及负正双向波)是TMC在超声造影中的表现。超声造影能提供病灶的血供信息，但存在对微血管及低速血流不敏感、造影剂过敏等缺点。SMI可克服以上技术限制，显示更多的微血管，提供更好的血管分支图像，较超声造影更经济、更安全，故SMI结合常规超声有望成为区分甲状腺良恶性结节的首选工具。三维成像技术能立体地了解肿块的空间结构及其与周围组织的关系。随着超声新技术的不断出现，超声诊断TMC的准确率也将不断提高。