脓毒症相关性肾损伤

李 静，赵双平

(中南大学湘雅医院重症医学科，长沙 410008)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)指短时间内由于各种原因肾小球滤过率突然下降导致含氮产物的蓄积，从而引起水、电解质、酸碱平衡紊乱和全身并发症快速发展的临床综合征[1]。脓毒症指由感染引起的宿主对感染反应失调而导致的威胁生命的器官功能障碍[2]。脓毒症是重症监护病房(intensive care unit，ICU)常见的危重疾病，病死率高。脓毒症最常累及肾脏,已有研究表明，近年来脓毒症AKI患病率显著增加，是AKI最常见的病因之一，患病率已高达68.4%[3]。与非脓毒症性AKI相比，脓毒症AKI患病率更高，肾损害更为严重。脓毒症AKI的发生率为11%～31%，在感染性休克患者中则高达41%～78%，且脓毒症AKI患者的病死率达70%[4]。AKI是脓毒症预后和死亡风险增加的独立危险因素，故加强对脓毒症AKI的预防和治疗，对改善患者预后具有重要意义。现根据已有研究对脓毒症相关性AKI的研究进展予以综述。

1 流行病学

脓毒症和脓毒症休克是我国AKI危重症患者的主要病因，AKI检出率和脓毒症相关AKI的比例均显著低于西方国家(分别为7%～18%和26%～50%)[5-6]。一项纳入1 255例ICU患者的多中心前瞻性队列研究显示，AKI患病率为31.6%，其中严重脓毒症和脓毒症性休克患者占44.9%，90 d病死率为41.9%[7]。Piccinni等[8]对10所ICU的前瞻性观察研究发现，其中30.6%(116/379)的患者为脓毒症相关性AKI。Bagshaw等[9]通过比较全球23个国家54家医院脓毒症AKI与非脓毒症AKI危重症患者的多中心研究发现，研究期间1 753例患者发生AKI，脓毒症患者占47.5%，伴有AKI的脓毒症患者病死率明显增加，高达70.2%，而非脓毒症AKI患者病死率为51.8%。可见，脓毒症AKI的发生率明显升高，且AKI分期越重，病死率越高；存活病例中，约2/3的患者可完全恢复肾功能，6%～8%的患者进入维持性血液透析[10-11]。

2 发病机制

脓毒症相关性肾损伤的发病机制是复杂多因素的，具体机制仍不完全清楚。除肾脏特殊的血流动力学因素外，内皮功能障碍、肾实质炎性细胞浸润、肾小球血栓形成和坏死细胞的充血性变化等也是引起脓毒症AKI发生的重要机制[12-13]。

2.1肾脏血流动力学 脓毒症时肾脏血流动力学发生改变，细胞因子介导的一氧化氮诱导释放，使全身血管阻力降低，血管舒张，心脏前负荷降低，激活神经体液轴、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及血管升压素释放，导致肾血管收缩，肾血流量减少，肾脏灌注降低，从而引起AKI[14]。交感神经系统激活释放去甲肾上腺素，引起入球小动脉收缩，使滤过压降低，肾小球滤过率随之下降[12]。Ostermann等[15]对肾小球平均灌注压(mean perfusion pressure，MPP)与AKI进展的关系进行回顾性观察研究发现，MPP(MPP=MAP-CVP)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是AKIⅠ期进展到AKIⅢ期的独立危险因素，而中心静脉压(central venous pressure，CVP)是决定MPP的重要组成部分。Legrand等[16]对脓毒症相关AKI患者的回顾性观察研究发现，CVP为6 mmHg时，仅30%的患者发生AKI风险；CVP为15 mmHg时，近80%的患者出现新发或持续AKI风险；CVP每升高5 mmHg，预测新发或持续AKI的风险升高2.7倍。可见，升高的CVP与肾功能障碍有显著相关性，其机制可能是由于高体循环静脉回流压力传递到肾静脉，肾脏血管增加的压力导致肾小管受压并减少经肾小球的净压力梯度，最终导致肾小球滤过减少[15]。

2.2免疫炎症性损伤 脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，病原体侵入机体导致组织损伤，释放危险信号，包括感染本身的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)和受损伤组织的损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)。免疫细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等通过模式受体识别PAMP和DAMP，启动天然免疫炎症反应，释放大量炎性介质，包括白细胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、肿瘤坏死因子等，形成细胞因子风暴，导致免疫系统持续激活，黏附分子的上调，更多的促炎介质和活性氧类的释放，血小板活化和聚集，微血管功能障碍，引起缺氧和组织炎症损伤。肾脏作为炎性细胞因子攻击的靶器官之一，极易受到损伤。管状毛细血管与肾小管上皮细胞类似，离开管状毛细血管活化的白细胞可通过产生促炎介质和DAMP影响肾小管上皮细胞。此外，DAMP、PAMP和促炎细胞因子在肾小球中滤过并进入近端小管，可以直接激活肾小管上皮细胞并导致这些细胞代谢和功能状态的改变。炎性细胞的累积增加了肾小管和间质间的压力，导致肾脏微循环障碍和小管阻塞等。肾小球毛细血管和肾小管空间的压力梯度减小，肾小球滤过率降低[17-19]。

2.3肾小管上皮细胞的适应性反应 正常细胞凋亡对维持细胞完整性和机体内环境稳态十分重要。脓毒症相关AKI中，胱天蛋白酶3的活化增加，凋亡诱导因子和细胞色素C释放，Bcl-2基因-相关性X蛋白活化，Bcl-2基因缺失，肾小管细胞可见凋亡小体及原位末端转移酶标记法染色阳性，说明凋亡存在于脓毒症引起AKI的过程中并发挥重要作用，而在非脓毒症所致AKI中肾脏细胞凋亡却很少[20-21]。此外，肾小管上皮细胞线粒体功能障碍引起的氧化应激以及局部微循环障碍等均在脓毒症相关性AKI的病理过程中起重要作用[13,18]。

3 诊 断

3.1诊断标准 需发现感染灶并符合至少2项全身炎症反应综合征的临床表现：①体温>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸频率>20次/min或动脉血二氧化碳分压<32 mmHg；④血白细胞>12×109/L或<4×109/L或幼稚型细胞>10%，即可诊断脓毒症[1,22]。AKI诊断标准：根据改善全球肾脏病预后组织标准48 h内血清肌酐(serum creatinine，sCr)绝对值升高≥26.5 μmol/L，或1周内sCr较基础值升高1.5倍，或6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，则可诊断AKI。按sCr升高程度或少尿程度将AKI分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期[6,22]。严重脓毒症和脓毒症休克国际指南中的脓毒症肾功能不全的诊断标准为尿量<0.5 mL/(kg·h)，至少持续2 h以上，或sCr升高44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)；严重脓毒症肾功能不全的诊断标准为尿量<0.5 mL/(kg·h)至少持续2 h以上或sCr升高176.8 μmol/L(2 mg/dL)[23-24]。

3.2诊断标志物 sCr和尿量作为传统观测指标，在疾病发生早期24 h内无特异性改变，当患者仅出现轻中度肾功能不全时，sCr对微小的肾小球滤过率降低并不敏感。近年来，中性粒细胞明胶酶脂质相关运载蛋白、肾损伤分子1、胱抑素C、IL-18等AKI新生标志物被发现，它们具备较sCr更高的灵敏度和特异度、检测更简单、有助于病情严重程度和预后判断等优点[5,25]。

4 防治措施

目前，如果在ICU建立提示患者存在AKI风险的自动预警系统，将为早期给予干预措施(如利尿剂、液体、血管升压药等)提供可能，干预时间越早，患者肾功能恢复到基线的概率越高[26]。AKI风险增加的患者在药物治疗时，应适当调整剂量、停用或避免肾毒性药物，尽量不使用造影剂[27]。此外，只有少量的预防性治疗方法可行。

4.1评估脓毒症相关AKI的风险 高龄、创伤、大型手术或潜在的代谢疾病(如心力衰竭、慢性肾病、糖尿病、恶性肿瘤等)、泌尿生殖系统感染、血行感染以及感染性心内膜炎引起的脓毒症更易发生AKI。对于存在高危风险因素的患者均应早期严密监测sCr和尿量变化；也可通过床旁多普勒超声动态监测肾血管阻力的变化，无创性评估肾脏血流灌注情况；通过检测尿中性粒细胞明胶酶脂质相关运载蛋白、α1微球蛋白和尿沉渣 (如颗粒管型、肾小管上皮细胞) 改变，早期发现肾脏实质损伤，以尽早发现AKI，便于早期诊断和治疗。

4.2抗生素和病因控制 严重脓毒症和脓毒症休克的国际指南中强烈建议，确认脓毒症1 h内需尽快、适量地静脉输注抗菌药物，至少使用2种不同类的抗生素联合治疗[22]。Bagshaw等[19]收集并分析了16年间感染性休克危重患者的数据并评估其发生率的多中心研究证实，早期适当的抗微生物治疗和脓毒症感染源的控制与AKI的发生风险降低有关，抗微生物治疗每延迟1小时，AKI发生风险增加约40%，故对脓毒症AKI患者尽早使用抗生素治疗以及对感染源的控制至关重要。

4.3液体复苏 对脓毒症休克患者应尽早实施液体复苏，复苏的靶目标是平均动脉压达到65～90 mmHg(根据年龄、基础血压及合并症等情况进行调整)，血乳酸水平改善，中心静脉血氧饱和度>0.7，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，且在复苏6 h内达标。应用胶体液扩充血容量预防AKI的疗效尚缺乏有力的临床证据，且部分胶体液可能引起肾损伤，因此对存在AKI风险或合并AKI的患者均建议复苏初期选用平衡晶体液，即含主要电解质组分且与血浆相似的晶体渗透压(如乳酸林格液)，至少按30 mL/kg的剂量输注。理论上，白蛋白可以升高血管内胶体渗透压，从而改善血流动力学，但其改善预后的证据不足，因此对存在AKI风险或合并AKI的患者首先应用等张晶体液。此外，应密切监测脓毒症休克患者的血流动力学、氧合指数和肾功能[28-29]。

4.4血管活性药物的使用 血管活性药物仍然是脓毒症诱发AKI患者低血压治疗的基石，可以恢复足够的器官灌注压力[30]。常用的血管活性药物是去甲肾上腺素、肾上腺素、血管升压素和多巴胺等，临床最常用去甲肾上腺素。Bai等[31]对脓毒性休克后去甲肾上腺素的作用以及住院病死率影响的调查研究显示，脓毒性休克患者早期服用去甲肾上腺素可提高存活率。脓毒症相关性AKI发生时，全身血管扩张，外周阻力下降，肾出球小动脉张力大于入球小动脉，使肾微循环呈高流量低张力的状态，而去甲肾上腺素可收缩出球小动脉，同时收缩小静脉，增加静脉回血量，纠正休克，提高肾脏灌注压[30]。

4.5肾替代治疗 一般约5%的AKI患者需要使用肾替代治疗(renal replacement therapy,RRT)。 Hsu等[32]报道，2000—2009年，需要RRT的AKI患者从每年222/100万例增加到每年533/100万例，平均增长10%。应用RRT治疗的指征为：①血尿素氮≥36 mmol/L；② 血K+≥6 mmol/L或心电图异常；③ 血Mg2+≥4 mmol/L或无尿/深腱反射消失；④ 血pH≤7.15等[33]。RRT治疗AKI可达到维持体液和电解质平衡并维持溶质稳态，防止肾脏的进一步损害，促进肾功能的恢复，支持治疗并防止并发症(如抗生素和营养)的目的[34]。RRT通过清除炎性介质，重建免疫平衡以及降低巨噬细胞游走抑制因子水平，降低脓毒症AKI患者30 d病死率来治疗脓毒症相关性AKI。Ronco等[35]提出去峰值浓度和免疫调节阈值的假说，连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)以持续非选择性的方式去除促炎症和抗炎介质，峰值浓度假说指通过连续血液滤过清除可溶性介质峰值。研究表明，峰值浓度假设可非选择性地控制炎症和免疫抑制的峰值，可能有助于使患者处于较小程度或接近正常的免疫动态平衡。另有研究表明，CRRT能够降低内毒素、肿瘤坏死因子α、IL-1β等的水平[36]。我国也有研究证实，CRRT能改善严重感染患者单核细胞分泌功能和抗原呈递功能，调节其过度活跃或过度抑制状态[37]。研究发现，巨噬细胞游走抑制因子在脓毒症动物模型中具有促进炎症反应的作用[38]。

脓毒症AKI患者使用RRT治疗包括RRT的启动时机和使用剂量两个重要方面。 Wierstra 等[39]对涉及“早期治疗”和“晚期治疗”标准并接受血液透析的危重AKI患者的36项(7项随机对照试验、10项前瞻性队列和19项回顾性队列)研究进行Meta分析发现，复杂危重AKI中“早期”启动CRRT不能改善患者的生存质量或缩短ICU住院时间。鉴于试验干预的复杂性，CRRT早期治疗和晚期治疗的仍存在争议，但对于发生AKI且进展迅速的脓毒症，宜尽早开始行CRRT。一项大规模多中心的前瞻性研究表明，脓毒症休克合并AKI患者接受高剂量70 mL/(kg·h)与常规剂量35 mL/(kg·h)连续96 h治疗的连续静脉-静脉血液滤过比较，28 d和90 d病死率无差异[40]。Park等[41]对脓毒症伴AKI患者的HICORES研究显示，连续静脉-静脉血液透析滤过模式80 mL/(kg·h)与40 mL/(kg·h)治疗剂量比较，高剂量能清除更多炎性因子，降低血液炎性因子水平，但并没有改善患者的预后。因此，目前脓毒症AKI患者CRRT治疗剂量一般推荐35 mL/(kg·h)，处方剂量40 mL/(kg·h)。

4.6集束化治疗 集束化治疗是用于某种难治性临床疾病的一系列有循证基础的治疗及护理措施的集合，由美国健康促进研究所首先提出，旨在帮助医务人员为患者提供最佳的医疗护理服务和护理措施[42]。集束化治疗目前已广泛应用于重症监护(如血液感染、导管源性感染、感染性休克等)的护理。2017年欧洲AKI防治专家共识中指出，AKI的集束化治疗具有一定益处，可能改善AKI结局[43]。Joslin等[44]更新集束化治疗管理流程的研究显示，对患者进行集束化治疗管理后可降低患者病死率，并显著改善预后，对AKI的防治起到重要作用。

5 小 结

脓毒症相关性AKI是临床医师面临的重大挑战。近年来，随着对脓毒症相关性AKI认识的不断深入，对其发病机制、诊断、预防和治疗有了新的进展，新型标志物的检测有助于AKI的早期诊断，集束化治疗在临床上得到大力推广，为改善AKI的结局提供了重要方向。虽然临床上对脓毒症相关AKI的认识仍存在诸多困惑，但及时了解相关进展并指导临床工作，将对患者的早期诊断、早期治疗和预后提供帮助。